杜宏超 ， 龐海東 ， 林德貴

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院， 北京海淀100193 ； 2.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院， 北京海淀100193)

犬糖尿病胰島素療法

杜宏超1， 龐海東2， 林德貴1

(1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院， 北京海淀100193 ； 2.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院， 北京海淀100193)

糖尿病是常見的犬內(nèi)分泌疾病之一，患犬會(huì)出現(xiàn)高血糖和糖尿，并表現(xiàn)出多飲、多尿、多食和體重減輕等臨床癥狀[1]。胰島素療法是治療犬糖尿病的最佳方法，其可有效控制血糖、消除糖尿病臨床癥狀、預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥、有效提高患犬的生活質(zhì)量。根據(jù)來(lái)源，胰島素可分為三大類，即動(dòng)物源胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物；根據(jù)起效和作用時(shí)間，胰島素可分為短效胰島素、中效胰島素和長(zhǎng)效胰島素，表1羅列了多種常見的胰島素產(chǎn)品。最初獸醫(yī)可使用動(dòng)物源性胰島素治療犬糖尿病，但由于胰島素的更新?lián)Q代，迫使獸醫(yī)目前需使用人重組胰島素或者胰島素類似物來(lái)治療患病動(dòng)物。本文介紹了部分常用胰島素在治療犬糖尿病上的應(yīng)用。

表1 胃腸道外使用的胰島素制劑

注：a諾和諾德，b禮來(lái)，c江蘇萬(wàn)邦，d默沙東，e愛(ài)德仕，f賽諾菲安萬(wàn)特，g甘李藥業(yè)

1 短效胰島素

普通胰島素(RI)可以靜脈注射、肌肉注射和皮下注射，在犬的起效時(shí)間為10～30 min，最大作用峰值1～3 h，維持5 h左右[2]。RI主要用于治療犬糖尿病酮癥，筆者推薦連續(xù)靜脈輸注方案，具體給藥原則見表2[1]。

表2 普通胰島素連續(xù)靜脈輸注治療犬酮體癥方案

注：*在250 mL 0.9%氯化鈉中加入2.2 U/kg體重的普通胰島素；NS氯化鈉注射液；GS葡萄糖注射液

賴脯胰島素是將人胰島素分子B鏈中28位脯氨酸替換為懶氨酸，29位懶氨酸替換成脯氨酸；門冬氨酸胰島素是通過(guò)重組DNA技術(shù)，用門冬氨酸替換人胰島素分子B28位置上的脯氨酸，用酵母菌發(fā)酵而成[3]。這兩種胰島素是短效胰島素類似物，在人類皮下注射后的起效時(shí)間約為15 min，最大作用峰值1～2 h，持續(xù)3～4 h，短于常規(guī)胰島素皮下注射后的作用時(shí)間[3]。在人類，賴脯胰島素和門冬氨酸胰島素主要在餐前使用以控制餐后血糖，多與長(zhǎng)效胰島素配合達(dá)到理想的治療效果[3]。因?yàn)橘嚫葝u素和門冬胰島素的持續(xù)時(shí)間短，使用比較頻繁，所以這類胰島素不常用于小動(dòng)物臨床。有文獻(xiàn)報(bào)道，連續(xù)靜脈輸注賴脯胰島素可以有效的治療犬酮體癥，其劑量和用法普通胰島素相似[4]。另一項(xiàng)研究顯示，犬皮下注射0.2 U/kg體重賴脯胰島素，作用峰值在2 h，效果可維持3 h左右[5]。連續(xù)靜脈輸注門冬胰島素同樣可以治療犬酮體癥，其效果與賴脯胰島素相似[6]。犬的藥理學(xué)研究顯示，雖然皮下注射門冬胰島素吸收更快，但門冬胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)類似于常規(guī)胰島素[7]。

2 中效胰島素

對(duì)于糖尿病犬，建立胰島素治療方案時(shí)更偏向于選用中效胰島素。常用的中效胰島素有中性精蛋白鋅胰島素(NPH)、精蛋白鋅胰島素(PZI)和慢胰島素鋅懸液(Lente)。NPH和PZI含有精蛋白和鋅，Lente含有鋅但不含有外源蛋白，鋅和精蛋白的加入可以延緩這些胰島素的皮下吸收，達(dá)到延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間的目的[2]。

NPH重組人胰島素是使用重組DNA技術(shù)從非病原性埃希大腸桿菌制得，此種胰島素在國(guó)內(nèi)較易獲得，價(jià)格相對(duì)便宜。犬注射NPH重組人胰島素后可迅速起效，最大作用峰值3～5 h，持續(xù)8～12 h[8]，絕大多數(shù)糖尿病患犬需要1 d注射兩次NPH才能達(dá)到滿意的血糖控制效果[1]。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，NPH治療犬的起始劑量為0.25～0.5 U/kg體重，皮下注射，每天2次，這樣不但能夠改善血糖的控制效果，而且可以減少發(fā)生低血糖和蘇木杰效應(yīng)。

PZI為中長(zhǎng)效胰島素，主要用于治療貓的糖尿病[9]。因牛源性胰島素可以引起犬產(chǎn)生胰島素抗體[10]，所以不建議使用含有牛源性胰島素的PZI用于治療犬糖尿病。Maggiore等發(fā)現(xiàn)，PZI重組人胰島素在犬的作用時(shí)間可持續(xù)約10 h，1 d兩次注射可以很好的控制糖尿病患犬的血糖[11]。因?yàn)榻堤切Ч掷m(xù)時(shí)間過(guò)短，臨床上部分患犬很難通過(guò)1 d注射兩次NPH達(dá)到滿意的血糖控制效果，筆者建議對(duì)于這些患犬可以嘗試使用PZI重組人胰島素。

豬胰島素與犬胰島素完全相同，因此豬源性的Lente是理想的治療犬糖尿病的胰島素，但是目前國(guó)內(nèi)很難獲得豬源性Lente。Vetsulin為豬源性的Lente，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療犬糖尿病的藥物，它目前是美國(guó)治療犬糖尿病的首選藥物。Vetsulin含有30%非定型鋅(能夠被快速吸收，作用效果短暫)和70%晶體鋅(吸收更慢，作用效果更長(zhǎng))，非定型的部分在皮下注射后約4 h達(dá)到最大效果，可持續(xù)約8 h；晶體部分在注射后約11 h達(dá)到峰值效應(yīng)，而作用效果在注射后24 h逐漸減弱，所以很多糖尿病犬在接受豬源性胰島素鋅懸液治療時(shí)，似乎有2個(gè)效果峰值[2]。Vetsulin說(shuō)明書建議起始劑量為0.5 U/kg體重，皮下注射，每天1次。若胰島素作用無(wú)法持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，則改為一天注射兩次胰島素，每次的劑量為1 d 1次的75%。為了達(dá)到更好的血糖控制效果，學(xué)者們建議采用1 d注射兩次Lente的方案治療犬糖尿病，起始劑量 0.25～0.5 U/kg體重，皮下注射，每天2次[1-2]。

3 長(zhǎng)效胰島素

甘精胰島素是利用埃希大腸桿菌通過(guò)重組DNA技術(shù)制備而成，與人胰島素相比甘精胰島素在A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，B鏈的碳末端多了兩個(gè)精氨酸[3]。甘精胰島素pH值約為4，皮下注射后在機(jī)體的pH值環(huán)境中難以溶解會(huì)形成微型沉淀物，從而少量緩慢地釋放，以達(dá)到較長(zhǎng)的作用時(shí)間[3]。微型晶體的形成以及吸收速度由pH值決定，因此甘精胰島素不應(yīng)與其他胰島素混合使用或者稀釋使用[2]。甘精胰島素在2000年6月獲得FDA批準(zhǔn)，它是一種超長(zhǎng)效胰島素，該胰島素的目標(biāo)是每天睡前注射一次以達(dá)到胰島素的基礎(chǔ)量，同時(shí)配合餐前/餐后注射短效胰島素以控制血糖，在人類甘精胰島素在皮下注射后2～4 h起效，作用時(shí)間能維持20～24 h[3]。未開封的甘精胰島素應(yīng)放在冰箱中保存并遠(yuǎn)離熱源和光源，一旦開封，胰島素可在室溫保存28天。

犬皮下注射0.5 U/kg體重甘精胰島素后，血糖低點(diǎn)出現(xiàn)在7 h，效果可持續(xù)18～24 h[1]。Hess和Drobatz報(bào)道，使用甘精胰島素配合高不溶性纖維食物，可以很好的控制血糖，推薦起始劑量0.3 U/kg體重，皮下注射，每天2次[12]。但根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，大部分糖尿病患犬，只需一天注射一次甘精胰島素就可以獲得滿意的血糖控制效果，具體治療方案見圖1。在使用甘精胰島素的第1周內(nèi)不要貿(mào)然增加胰島素用量，因?yàn)榛疾?dòng)物會(huì)在前3天僅會(huì)出現(xiàn)血糖的輕微下降。但是如果出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，則應(yīng)減少甘精胰島素的用量。在第一個(gè)月的治療中，應(yīng)每周評(píng)估患犬。根據(jù)胰島素注射器和最低點(diǎn)血糖濃度、每日攝水量和尿糖濃度確定是否需要更改胰島素的用量。血糖控制良好的動(dòng)物，其尿糖應(yīng)該是0或1+。尿糖在2+或以上提示需要增加胰島素的用量。若一天注射一次胰島素?zé)o法得到滿意的治療效果，可以改為一天注射兩次胰島素，胰島素劑量為50%的一次方案劑量，1周后根據(jù)血糖曲線調(diào)整胰島素劑量。

圖1 甘精胰島素治療犬糖尿病方案

地特胰島素是通過(guò)基因重組技術(shù)，用酵母生產(chǎn)的一種可溶性的長(zhǎng)效胰島素類似物[2]。地特胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上去掉B30氨基酸，在B29位賴氨酸上連接一個(gè)14碳脂肪酸(肉蔻酸)，從而能夠可逆的與白蛋白結(jié)合，進(jìn)而達(dá)到吸收緩慢，藥效更平穩(wěn)，代謝時(shí)間更長(zhǎng)的效果，其在人類糖尿病患者的藥效可長(zhǎng)達(dá)24 h[3]。地特胰島素作為一種新開發(fā)的超長(zhǎng)效胰島素，在犬上的效果與人類相似。Sako等研究發(fā)現(xiàn)，正常犬皮下注射地特胰島素后，2～11 h血糖明顯降低，血糖低點(diǎn)出現(xiàn)在8～10 h，降糖作用持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h[13]。與NPH和甘精胰島素相比，地特胰島素對(duì)于糖尿病患犬的降糖效果更明顯。多項(xiàng)研究顯示0.1～0.3 U/kg體重，皮下注射，每天2次劑量的地特胰島素即可很好的控制血糖[13-15]，劑量低于NPH和甘精胰島素常用劑量0.5 U/kg體重，皮下注射，每天2次。因此治療犬糖尿病時(shí)，地特胰島素的建議起始劑量為0.05 U/kg體重，皮下注射，每天2次，在治療時(shí)應(yīng)特別注意預(yù)防低血糖的發(fā)生。

4 展望

新型胰島素的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和給藥方案與傳統(tǒng)胰島素均有所不同，在未來(lái)幾年很有可能會(huì)繼續(xù)影響犬糖尿病的治療，所以獸醫(yī)不得不隨著人類糖尿病醫(yī)學(xué)的進(jìn)步而改變?nèi)悄虿〉闹委煼桨?。胰島素治療窗口很小，動(dòng)物之間差異大，所以使用胰島素時(shí)應(yīng)根據(jù)每個(gè)動(dòng)物選擇合理的胰島素種類，制定個(gè)性化治療方案。根據(jù)國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，筆者推薦選用常規(guī)胰島素治療犬糖尿病酮體癥，選用甘精胰島素或NPH治療犬糖尿病，對(duì)于血糖難以控制的糖尿病患犬可以嘗試使用地特胰島素。

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2016-08-30

杜宏超(1986- )，男，博士生，主要研究方向?yàn)橥饪茖W(xué)和腫瘤學(xué)，E-mail： vet.dhc@gmail.com

林德貴，E-mail：csama@sina.com

S856.5

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0529-6005(2017)03-0111-04