許昆鵬 趙路軍

Th9細(xì)胞抗腫瘤免疫作用及機(jī)制研究進(jìn)展*

許昆鵬 趙路軍

Th9細(xì)胞作為新命名的輔助T細(xì)胞亞群，在抗腫瘤免疫治療中起著重要作用，由轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth fac?tor-β，TGF-β）和白細(xì)胞介素-4（interleukin，IL-4）共同誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化而來，也可在特定的條件下由其他T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，表現(xiàn)出一定的可塑性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Th9可以抑制腫瘤生長，主要通過分泌IL-9等細(xì)胞因子以及其他方式發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，細(xì)胞因子等分子可通過不同的信號(hào)途徑調(diào)控Th9細(xì)胞分化、發(fā)育。本文旨在對(duì)Th9細(xì)胞的來源、抗腫瘤免疫作用及機(jī)制、相關(guān)信號(hào)通路等進(jìn)行闡述，為抗腫瘤治療提供新的視野和思路。

Th9細(xì)胞 IL-9 抗腫瘤免疫 信號(hào)通路

在特定細(xì)胞因子環(huán)境中，初始CD4+T細(xì)胞在接受抗原刺激后，會(huì)朝著不同的輔助T細(xì)胞（helper T cell，Th）方向分化，如Th1、Th2、Th17細(xì)胞，還有近期發(fā)現(xiàn)的Th9、Th22細(xì)胞等。大量的研究表明，Th9細(xì)胞參與抗腫瘤免疫應(yīng)答相關(guān)過程，主要通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子影響腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移［1-3］，本文旨在對(duì)Th9細(xì)胞的抗腫瘤免疫作用及相關(guān)機(jī)制、相關(guān)信號(hào)通路等方面進(jìn)行闡述，為抗腫瘤治療提供新的視野和思路。

1 Th9細(xì)胞

1.1 Th9細(xì)胞來源

1994年，Schmitt等［4］研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和白細(xì)胞介素-4（interleukin，IL-4）、白細(xì)胞介素-2（interleukin，IL-2）在一定條件下可誘導(dǎo)幼鼠初始CD4+T細(xì)胞大量分泌IL-9。隨后在2008年，兩項(xiàng)研究先后報(bào)道［5-6］，TGF-β聯(lián)合IL-4誘導(dǎo)小鼠初始CD4+T細(xì)胞分化為一類可分泌IL-9或IL-9、IL-10的新輔助T細(xì)胞，這種不同于Th2或Treg、Th17、Th1的新細(xì)胞，被命名為Th9細(xì)胞。2010年，Wong等［7］研究發(fā)現(xiàn)人體中也存在類似情況，并把這種不同于Th2的細(xì)胞也稱為Th9細(xì)胞。

初始CD4+T細(xì)胞在特定細(xì)胞因子環(huán)境下，向著不同Th細(xì)胞分化，若細(xì)胞因子是IL-12或IFN-γ可分化為Th1，IL-4則分化為Th2，TGF-β對(duì)應(yīng)是Treg細(xì)胞，而Th17則需要TGF-β和IL-6刺激［3，8］，Th22細(xì)胞則需要TNF-α和IL-6刺激［9-10］。

1.2 Th9細(xì)胞可塑性

除了上述情況，其他細(xì)胞在特定的條件下亦能分化為Th9細(xì)胞，如Th2、Treg、記憶T細(xì)胞等。相反，Th9細(xì)胞也可以獲得其他輔助細(xì)胞的表型，分泌其相關(guān)因子，具有一定的可塑性。研究發(fā)現(xiàn)無法分泌IL-9的Th2細(xì)胞系中加入TGF-β后，IL-9的表達(dá)明顯上升，Veldhoen等［5］研究認(rèn)為這是Th2細(xì)胞被TGF-β誘導(dǎo)向Th9細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Tan等［11］研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞在特定細(xì)胞因子環(huán)境下可獲得Th1、Th2、Th17相關(guān)表型，并大量分泌IFN-γ、IL-4、IL-17，但I(xiàn)L-9卻無法檢出。Putheti等［12］研究表明，人體內(nèi)TGF-β和IL-4不僅可以誘導(dǎo)初始CD4+CD45RA+T細(xì)胞，也可誘導(dǎo)記憶CD4+CD45RO+細(xì)胞分泌IL-9。有研究表明，調(diào)節(jié)T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）也可向Th9細(xì)胞分化［12］。Liu等［13］研究發(fā)現(xiàn)Th2可以促進(jìn)Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th9細(xì)胞，能被IL-4或TGF-β的抗體所抑制。2015年，有兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)先后發(fā)現(xiàn)Treg可被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為Th9細(xì)胞，具體過程是TGF-β聯(lián)合IL-2誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞激活后可產(chǎn)生Foxp3+Treg細(xì)胞，該細(xì)胞上糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白（glucocorti?coid-induced tumor necrosis factor receptor-related pro?tein，GITR）高表達(dá)，放入相關(guān)激動(dòng)劑DAT-1后發(fā)現(xiàn)Tregs細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而Th9細(xì)胞明顯增多，30%～40%Tregs轉(zhuǎn)化為Th9，而且并沒有向其他細(xì)胞分化［14-15］。其他研究發(fā)現(xiàn)，鈉氫交換蛋白1（Na+/H+ex?changer，NHE1）可能影響Th9與Treg兩者平衡，敲除NHE1后檢測(cè)到的Th9細(xì)胞比例減少，而Treg細(xì)胞增多，提示Th9可能轉(zhuǎn)化為Treg細(xì)胞，但并未給出直接證據(jù)（圖1）［16］。

圖1 初始CD4+T細(xì)胞分化及Th9細(xì)胞來源與可塑性［16］Figure 1 Differentiation of primary CD4+T cells and the origin&plasticity of Th9 cells［16］

2 人體Th9細(xì)胞

腫瘤患者外周血，或胸、腹腔積液，以及癌組織中的Th9細(xì)胞都明顯升高，而且人體Th9細(xì)胞可能參與腫瘤進(jìn)展過程，但具體作用尚待明確。更重要的是Th9分布可能與腫瘤的分期有一定的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，喉鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌患者外周血中Th9比對(duì)照組明顯升高，并且Ⅲ、Ⅳ期喉癌患者較Ⅰ、Ⅱ期Th9細(xì)胞升高顯著［17-18］。Yang等［19］研究發(fā)現(xiàn)晚期肝癌腹腔積液中Th9細(xì)胞明顯較早期升高，其結(jié)論與上述研究結(jié)果一致。一項(xiàng)關(guān)于大腸癌的研究卻提出截然相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為Th9與大腸癌Ducks分期呈負(fù)相關(guān)，而且相比外周血、癌旁組織中，結(jié)腸癌組織中Th9明顯升高［20］。除此之外，肺癌患者胸腔積液中Th9細(xì)胞相對(duì)于正常志愿者的外周血中明顯升高，且高Th9患者的生存期顯著縮短，表明Th9與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)［21-22］。

記憶性Th9細(xì)胞也可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有聯(lián)系。Bu等［23］研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者的惡性胸腔積液中Th9細(xì)胞表面CD45RO表達(dá)上升，上述大腸癌的研究同樣也發(fā)現(xiàn)癌組織Th9細(xì)胞表面CD45RO蛋白高表達(dá)［20］。

3 Th9細(xì)胞抗腫瘤免疫作用

3.1 Th9細(xì)胞抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移

Purwar等［1］研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞能夠抑制黑色素瘤的增長，該研究將Th9細(xì)胞和對(duì)照組分別輸入免疫功能不全的黑色素瘤小鼠，前者黑色素瘤細(xì)胞生存期明顯優(yōu)于后者，而且相對(duì)于Th1、Th2、Th17細(xì)胞抑制腫瘤作用更強(qiáng)。Lu等［2］研究發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞可明顯減少黑色素瘤小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤灶數(shù)量，并且較Th1效果強(qiáng)。后來研究大多按照上述的黑色素瘤小鼠動(dòng)物模型進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，相繼發(fā)現(xiàn)Th9細(xì)胞能夠抑制腫瘤生長［15，24］。除了黑色素瘤外，Th9細(xì)胞還可以抑制鱗狀細(xì)胞癌的生長［25］。近期一項(xiàng)有關(guān)Th9相關(guān)疫苗的研究表明，Th9細(xì)胞通過分泌IL-9阻礙腫瘤細(xì)胞種植及擴(kuò)散［26］。綜上所述，Th9細(xì)胞可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并強(qiáng)于其他輔助T細(xì)胞。

3.2 Th9細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長

Th9細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的生長作用并無直接的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，該作用主要通過IL-9具體體現(xiàn)。體內(nèi)除了Th9，Th2、Th17、Treg細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞也可分泌IL-9［3］，表明IL-9并不是Th9細(xì)胞的特有“專利”。血液惡性病變中，IL-9往往異常升高，是由異常免疫細(xì)胞分泌，也并不是由Th9細(xì)胞分泌［27-28］。IL-9促進(jìn)腫瘤生長的作用大多是在血液惡性疾病中發(fā)現(xiàn)，如淋巴瘤患者中發(fā)現(xiàn)IL-9可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤的增殖，并降低瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［29］。研究發(fā)現(xiàn)，使用相關(guān)抗體阻斷IL-9或去除IL-9相關(guān)基因，腫瘤進(jìn)展減慢，而抗腫瘤作用升高［28，30］。

4 Th9細(xì)胞抗腫瘤免疫機(jī)制

4.1 Th9細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

Th9細(xì)胞可以像CTL一樣，高表達(dá)granzyme-B，直接作用于靶細(xì)胞發(fā)揮”殺傷”作用，促進(jìn)腫瘤凋亡。不過，這種毒性效應(yīng)卻能被相關(guān)抑制劑所抑制［1］。另外，也可以通過分泌細(xì)胞因子IL-9直接作用瘤細(xì)胞，促進(jìn)凋亡，但這需要瘤細(xì)胞表達(dá)相關(guān)受體才能起作用［25］。其他研究發(fā)現(xiàn)，IL-9可以通過誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞促凋亡因子高表達(dá)，導(dǎo)致瘤細(xì)胞凋亡［31］。

4.2 誘導(dǎo)其他細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織

有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)注入Th9細(xì)胞后，腫瘤組織內(nèi)白細(xì)胞、CD4+T、CD8+T大量升高，而Tregs/CD8+T細(xì)胞所占比例卻明顯下降；相對(duì)于對(duì)照組，IL-17明顯增加，說明Th9細(xì)胞可以招募產(chǎn)IL-17的免疫細(xì)胞及炎性細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。Th9細(xì)胞可通過誘導(dǎo)肺癌組織上皮細(xì)胞CCL20受體和與其配體Ccr6蛋白的表達(dá)，促進(jìn)CTL細(xì)胞抗原啟動(dòng)和進(jìn)入腫瘤組織。主要機(jī)制是依賴Ccr6的DCS細(xì)胞移入引流淋巴結(jié)，激活效應(yīng)細(xì)胞，尤其是CTL細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織［2，32］。

4.3 分泌相關(guān)細(xì)胞因子作用于其他細(xì)胞

Th9細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IL-9作用于其他細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，也可分泌IL-21、IL-3發(fā)揮效應(yīng)，通過不同的方式作用于其他細(xì)胞，其中就包括DCs、CTL、NK、肥大細(xì)胞等。

Park等［33］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)成熟DCs細(xì)胞和Th9細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，DCs生存時(shí)間明顯較長，而且凋亡速度明顯下降，表明Th9細(xì)胞能夠延長DCs細(xì)胞的生存期。檢測(cè)細(xì)胞因子時(shí)發(fā)現(xiàn)，IL-3和IL-9亦明顯增高，分別增加相關(guān)抗體后，只有IL-3的抗體才能抑制DCs細(xì)胞增長，提示Th9分泌IL-3作用于DCs細(xì)胞，主要機(jī)制是IL-3能夠通過不同的信號(hào)通路上調(diào)DCs抗凋亡蛋白表達(dá)。

Végran等［34］研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β能促進(jìn)Th9細(xì)胞的IL-9和IL-21分泌，并可增強(qiáng)Th9的抗癌效果，實(shí)驗(yàn)卻表明IL-1β是依賴IL-21而發(fā)揮抗癌作用而非IL-9，主要機(jī)制是IL-21使CTL或NK分泌的IFN-γ增多，這兩種細(xì)胞缺失會(huì)導(dǎo)致Th9細(xì)胞的抗癌效果降低。此外，免疫缺陷的小鼠或阻斷IFN-γ均可導(dǎo)致Th9細(xì)胞失去抑制腫瘤增長的能力。Kim等［15］研究發(fā)現(xiàn)，DTA-1也促進(jìn)IL-9和IL-21分泌。使用IL-9抗體后能部分消除CTL的抗癌作用，提示DTA-1可能通過IL-9或IL-21增強(qiáng)CTL反應(yīng)。然后，獨(dú)立驗(yàn)證CTL細(xì)胞和IL-9的關(guān)系，使用DAT-1可以使CTL細(xì)胞數(shù)量增多，而不受IL-9相關(guān)抗體的影響，發(fā)現(xiàn)CTL細(xì)胞上的granzyme B、IFN-γ、TNF-α、CD107a被IL-9抗體所抑制，表明IL-9對(duì)CTL的成熟有重要作用。在體外，IL-9卻不直接作用于CTL細(xì)胞，而是通過增強(qiáng)DCs抗原提呈作用，以及提高相關(guān)共刺激和MHCⅡ分子表達(dá)，而后作用于CTL。Zhao等［35］研究發(fā)現(xiàn)，DCs引起Th9細(xì)胞升高后，Th9可以提高腫瘤特異性CTL活性，而阻斷IL-9后，相關(guān)活性亦受到抑制。上述研究均提示，CTL是Th9細(xì)胞重要的效應(yīng)細(xì)胞之一。

肥大細(xì)胞也有可能是Th9細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞。Purwar等［1］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Th9細(xì)胞發(fā)揮抗癌作用時(shí)，缺少肥大細(xì)胞的小鼠注入IL-9后腫瘤生長會(huì)不明顯。Abdul-Wahid等［26］研究發(fā)現(xiàn)，Th9細(xì)胞分泌的IL-9能夠抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。同時(shí)，Th9的抗腫瘤植入作用也被消除。另外一項(xiàng)平行實(shí)驗(yàn)，通過相關(guān)試劑消除肥大細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)注入Th9細(xì)胞未能表現(xiàn)出抗腫瘤的效果。不過，也有研究提出不同的意見。其中，Lu等［2］研究發(fā)現(xiàn)，注入Th9細(xì)胞的腫瘤組織中未檢測(cè)到肥大細(xì)胞升高，而IL-1β和DAT-1誘導(dǎo)的Th9細(xì)胞在肥大細(xì)胞缺陷的小鼠身上也能保持其抗癌效果［15，34］。

5 影響Th9細(xì)胞抗腫瘤作用的相關(guān)信號(hào)通路

細(xì)胞因子或共刺激分子與下游的轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成相當(dāng)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，一些細(xì)胞因子可通過這些網(wǎng)絡(luò)影響Th9細(xì)胞基因表達(dá)。如IL-4可以激活STAT6調(diào)控Th9的IL-9基因［36-37］，OX40對(duì)應(yīng)的是NF-κB［38］，研究發(fā)現(xiàn)TGF-β和Smad均可以誘導(dǎo)Th9細(xì)胞分化發(fā)育［39-40］。

有關(guān)Th9抗腫瘤作用方面的信號(hào)通路研究相對(duì)較少。本文已闡述IL-1β可促進(jìn)Th9細(xì)胞基因編碼IRF1因子，而該過程主要通過IL-1R-MyD88-STAT1信號(hào)通路，IRF1與IL-9和IL-21相關(guān)基因互相結(jié)合而誘導(dǎo)Th9分化［34］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1（sirtuin1）缺陷可促進(jìn)Th9細(xì)胞分泌IL-9，并延遲腫瘤進(jìn)展。研究者探討IL-4和TGF-β的下游信號(hào)PU.1、Smad3、STAT6、STAT5、mTOR、HIF1 α等，發(fā)現(xiàn)mTOR-HIF1 α是SIRT1調(diào)節(jié)Th9所必備的，HIF1 α可直接結(jié)合IL-9的基因，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。同時(shí)在小鼠和人體均發(fā)現(xiàn)SIRT1可以調(diào)控Th9細(xì)胞的分化，更重要的是，SIRT1上游抑制信號(hào)是TAK1（TGF-β activated kinase 1，TAK1）［41］。一項(xiàng)有關(guān)分化抑制因子3（inhibitors of differentiation or DNAbinding3，Id3）的研究顯示，在Id3基因缺陷的小鼠中，TGF-β和IL-4誘導(dǎo)Th9細(xì)胞分化的效果增強(qiáng)，抗腫瘤作用增強(qiáng)。Id3可以負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子E2A和GATA-3，并阻止其與IL-9的基因啟動(dòng)子結(jié)合。Id3上游抑制信號(hào)也是TAK1，這表明存在TAK1-Id3-E2A和GATA-3信號(hào)通路調(diào)控Th9細(xì)胞分化［24］。

Xiao等［14］研究發(fā)現(xiàn)GITR可通過STAT6轉(zhuǎn)錄因子和組蛋白乙?；窹300誘導(dǎo)Th9分泌IL-9，而另外一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)卻發(fā)現(xiàn)GITR是經(jīng)過通路TRAF6-NF-κB，或通過IL-4影響Th9分泌細(xì)胞因子。除上述外，也有其他可能的信號(hào)通路影響Th9細(xì)胞分化。Zhao等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，DCs表達(dá)的OX40L參與誘導(dǎo)Th9細(xì)胞產(chǎn)生的過程，這表明OX40與NF-κB信號(hào)通路有可能參與Th9抗腫瘤免疫的過程。Miao等［25］研究發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌腸毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）可能通過影響轉(zhuǎn)錄因子STAT5、HDAC1、PU.1誘導(dǎo)Th9細(xì)胞的分化。上述信號(hào)通路具體可見圖2［3］。

圖2 影響Th9細(xì)胞抗腫瘤作用的相關(guān)信號(hào)通路［3］Figure 2 The related signal transduction pathway of Th9 cells［3］

6 結(jié)語

Th9細(xì)胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用，其抑制腫瘤細(xì)胞生長的具體機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，主要通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)。其中，IL-9是其最重要的細(xì)胞因子，具體機(jī)制仍需大量的研究證明。其他因子能夠通過不同的信號(hào)通路影響Th9細(xì)胞的分化，將來可能成為相關(guān)治療靶點(diǎn)。Th9作為新的輔助T細(xì)胞，有望成為一種新的治療策略。

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（2016-12-01收稿）

（2017-01-19修回）

Research progress on the anti-tumor immunity of Th9 cells and its mechanism

Kunpeng XU,Lujun ZHAO
Radiotherapy Department,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Lujun ZHAO;E-mail:tjdoctorzhao@126.com

As a newly identified T helper cell subset,Th9 plays an important role in anti-tumor immunity.Th9 can be differentiated from CD4+T cells that have been induced by TGF-beta and IL-4.In addition,other CD4+T helper cell subsets can be developed to Th9 cell in particular situations,thereby showing its plasticity.Results of animal experiments have indicated that Th9 inhibits tumor growth and plays a significant role in anti-tumor immunity by secreting related cytokines such as IL-9.A few cytokines and molecules can regulate the differentiation and development of Th9 cells in different signaling pathways.This review will focus on the production,anti-tumor immunity,related mechanism,and signaling pathways of Th9 cells,thereby providing a new field of vision and idea for anti-tumor therapy in the future.

Th9,IL-9,anti-tumor immunity,signaling pathway

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.06.390

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81372429）資助

趙路軍 tjdoctorzhao@126.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372429)

許昆鵬 專業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤放射治療。

E-mail：rocxu2011@126.com