潘德祿

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冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛的研究進展

潘德祿

難治性心絞痛； 冠狀竇縮窄裝置； 冠心病

難治性心絞痛是指長期慢性的心絞痛達到加拿大心血管學會 (canadian cardiovascular society，CCS) 心絞痛分級Ⅱ～Ⅲ級，給予優(yōu)化藥物治療(該部分包括不適合血運重建的患者)、血管成形術或冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft，CABG)仍不能緩解并有心肌缺血證據(jù)的患者。難治性心絞痛在心絞痛患者中比例并不低，據(jù)估計美國每年有超過10萬人被確診為難治性心絞痛[1]。目前難治性心絞痛的治療方法包括：強化藥物、神經(jīng)電刺激、動靜脈短路改造、增強式體外球囊反搏、中西醫(yī)結合、激光血運重建、基因治療、心臟移植及各種方法聯(lián)合治療等[2-3]。置入冠狀竇縮窄裝置也是一種新方法，其認識及研究趨于完善。

1 冠狀竇縮窄裝置的歷史演變及構造

Beck是第一位提出冠狀竇阻斷設計的人，其團隊早年致力于心臟血管的外科研究，于20世紀40年代初應用犬模型，通過一種“血管嫁接”方式，使冠狀竇直徑縮窄至3 mm左右，通過與對照組在死亡率及縮小心肌梗死面積方面的比較，提示通過外科手術建立冠狀竇狹窄，可使心臟循環(huán)得到有利改善[4]。1948年，Beck又開始了一項心包切開不完全結扎冠狀竇使其縮窄的研究。該研究共納入344例患者，雖然不完全冠狀竇結扎阻斷治療在短期內可以改善患者的臨床癥狀、緩解疼痛、減少藥物需求量，但卻明顯提高了住院期間死亡率及其他不良事件發(fā)生率[5]。1954年，Beck又報道了一項近200例患者的研究結果，外科手術建立冠狀竇70%左右的狹窄，試驗組比對照組具有更低的死亡率[6]。以上兩個試驗得出了截然相反的結果，至此冠狀竇縮窄設想的研究走向了一個矛盾的階段。1960年， CABG及緊隨其后的經(jīng)皮冠狀動脈腔內血管成形術(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)出現(xiàn)。盡管GABG及PTCA治療心絞痛使絕大多數(shù)患者得到良好效果，但對于難治性心絞痛患者，仍需嘗試一種新的治療方法。因此，冠狀竇介入縮窄理念再次引起臨床醫(yī)師的關注。在心血管介入技術發(fā)展的基礎上， 1984年Mohl等[7]提出了“壓力門控冠狀竇間歇式阻斷器(pressure-controlled intermittent coronary sinus occlusion， PICSO)”。該裝置包括一個氣囊導管和一個加壓系統(tǒng)，可控制球囊釋放膨脹或縮癟。研究者以25只犬為實驗對象，分為治療組13只，對照組12只。通過注射锝(Tc)標記的磷酸鹽微球定位衡量心肌梗死面積及結扎冠狀動脈建立心肌梗死模型。結果發(fā)現(xiàn)，治療組冠狀竇及冠狀動脈平均收縮壓均有所提高，并且冠狀動脈結扎6 h后，治療組心肌梗死面積比對照組平均縮小45%(P<0.01)。研究提示，提高心肌細胞滋養(yǎng)血管的灌注壓力是改善缺血的關鍵。無論是外科結扎冠狀竇還是間歇阻斷冠狀竇的方法都是增加毛細動脈后負荷的一種手段。1994年，美國強生公司成功研制第一枚冠狀動脈內支架。之后，Neovasc醫(yī)療器械公司基于PICSO的原理及冠狀動脈內支架的制作技術，成功研制了冠狀竇縮窄裝置。從理論上講，冠狀竇縮窄裝置給冠狀竇內提供穩(wěn)定的負荷壓力，同時避免間歇式阻斷裝置壓力周期變化及不穩(wěn)定的缺點，又降低了外科手術的高風險，被認為是一種極其有前景的介入治療方法。冠狀竇縮窄裝置本質為一種金屬球囊擴張式支架，通過頸內靜脈置入冠狀竇內，可以使冠狀竇直徑減少至3 mm[8]，其與臨床上常見的冠狀動脈支架外觀結構類似，外表為金屬網(wǎng)狀支架，內為球囊，若其內球囊以一定壓力釋放后，則支架呈現(xiàn)出類似沙漏的形狀，中間狹部直徑為3 mm，而兩端(近端及遠端)直徑為7～13 mm，當球囊氣壓繼續(xù)增加時，中間狹窄部分可被完全撐開，整個支架變成圓筒狀(圖1)。

圖1 冠狀竇縮窄裝置示意圖

2 冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛的可能機制

目前，冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛的機制未得到普遍認可。Camici等[9]提出了冠狀竇縮窄裝置抗心肌缺血的機制假設。根據(jù)研究者描述，對于健康心臟，當機體處于高耗氧狀態(tài)時，心外膜下的動脈血管會適當收縮，從而保證心內膜下毛細血管血流相對充足；但對于冠狀動脈(尤其小動脈、微動脈)阻塞或者冠狀動脈嚴重狹窄的冠心病患者，這一生理代償機制往往失衡，心內膜下血流/心外膜下血流的比值明顯減少；當心肌發(fā)生缺血時，心肌舒張、收縮能力均受損和左心室舒張末期壓力增高導致心內膜下毛細血管受到額外機械壓力，從而進一步阻礙血液流向心內膜，形成心內膜下心肌缺血的惡性循環(huán)。然而通過相應方式增加冠狀竇的壓力，提高微靜脈及毛細血管的后負荷，最終導致毛細血管管徑的輕度擴張(心內膜下血管更加明顯)并減少血液流向缺血心肌的阻礙，這一結果可使心內膜下心肌與心外膜下心肌血流的比值增加，甚至接近正常狀態(tài)。因此，缺血心肌的供血狀態(tài)得以改善。

3 冠狀竇縮窄裝置的最新研究進展

Banai等[10]報道了首次前瞻性冠狀竇縮窄裝置臨床研究。該研究為非盲、非隨機、多中心試驗。15例不適合心肌血運重建的患者接受了冠狀竇縮窄裝置的治療，所有入選患者符合以下標準：左心室射血分數(shù)≥30%；CCS心絞痛分級Ⅱ～IV級；盡管接受了最佳的抗心肌缺血治療，但仍有明顯的可逆心肌缺血證據(jù)?；颊呓邮芄跔罡]縮窄裝置置入術前及術后6個月分別進行多巴酚丁胺負荷超聲心動圖(dopamine stress echocardiography，DSE)，鉈單光子發(fā)射計算機斷層顯像(single-photon emission computed tomography，SPECT)和心絞痛調查表評估及術后2 d和6個月分別進行心臟CT檢查。結果發(fā)現(xiàn)，15例患者均順利完成冠狀竇縮窄裝置置入術。14例患者中有12 例心絞痛評分得到改善， CCS平均評分由基線的3.07降至隨訪期間的1.64(P<0.0001)。9例患者行運動負荷誘導下的ST段壓低，其中6例ST段壓低減少，在這6例中有2例患者無壓低(P=0.047)。DSE和鉈SPECT檢測出心肌梗死面積減少(13例，P=0.004)和嚴重程度均有所減少或減輕(10例，P=0.042)。試驗結果提示，冠狀竇縮窄裝置置入術具有可行性和安全性，可作為不適合血運重建的難治性心絞痛患者的替代療法。

2014年，以色列及比利時的兩個實驗中心進一步完善了冠狀竇縮窄裝置可治療難治性心絞痛患者的證據(jù)。Konigstein等[11]成功為23例難治性心絞痛患者中的21例進行了冠狀竇縮窄裝置置入術，其中2例失敗是由患者冠狀竇的解剖異常所導致的。在冠狀竇縮窄裝置置入術中和術后隨訪期間均未發(fā)生與置入縮窄裝置直接相關的并發(fā)癥。在隨訪6個月后， CCS平均評分由基線水平的3.3分降至2.0分(20例，P<0.01)；運動耐受平均時間從196 s增加至316 s(8例，P=0.05)， SPECT測得負荷評分及差異評分二者均顯著降低[9例，(21.5±10)分比(13.2±9)分，P=0.01；(11.1±6)分比(4.7±4)分，P=0.007]，室壁運動分析在多巴酚丁胺灌注達峰值時的評分也有顯著提高[8例，(1.9±0.4)分比(1.4±0.4)分,P=0.046]。

基于Konigstein等得出的這一振奮人心的試驗結果，有研究者設計了一項隨機假手術對照COSIRA試驗[12]。該試驗致力于排除可能的手術安慰劑效應及進一步證實已報道試驗所得觀察結果的可靠性。這一研究結果于2015年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。104例不適合進行血運重建的CCS心絞痛分級Ⅲ～Ⅳ級或心肌缺血患者被隨機分為冠狀竇縮窄裝置置入術(治療組52例)及對照組52例，主要研究終點為術后6個月CCS心絞痛分級至少提高兩個等級的患者所占比例。治療組52例患者中有50例成功完成了冠狀竇縮窄裝置置入術(96%)，其中2例失敗是由于患者冠狀竇存在靜脈瓣而導致冠狀竇縮窄裝置無法通過。治療組和對照組中分別有18例(35%)和8例(15%)在術后6個月CCS心絞痛分級提高了兩個等級(P=0.02)；且在同一時間內，治療組中的37例(71%)及對照組的22例(42%)CCS心絞痛分級提高了一個等級(P=0.003)。除此之外，西雅圖心絞痛調查問卷結果顯示，治療組及對照組的生活質量分別提高了17.6%和7.6%(P=0.03)；在患者運動時間及多巴酚丁胺誘導下的平均心室壁運動指數(shù)方面，治療組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。盡管這只是一個小樣本臨床試驗，但是其試驗結果提示，冠狀竇縮窄裝置治療難治性心絞痛療效可靠。

盡管這種介入治療方法已經(jīng)引起了專家學者的廣泛關注，但目前仍需要大規(guī)模、大樣本量的Ⅲ期臨床研究來證實冠狀竇縮窄裝置在難治性心絞痛臨床方面的效果。因此，一項多中心、多國家參與的研究(REDUCER-I研究)正在醞釀當中，其試驗主要涵蓋三方面內容：(1)將要參與本試驗研究的難治性心絞痛患者；(2)前期已經(jīng)參與了COSIRA試驗患者；(3)在歐洲合格認證條件下置入冠狀竇縮窄裝置的患者(除了COSIRA試驗患者)。該研究預計覆蓋40多個試驗中心，共納入約400例患者進行冠狀竇縮窄裝置置入術后6個月至5年內的隨訪觀察。主要研究終點包括：(1)CCS心絞痛分級癥狀緩解；(2)圍術期出現(xiàn)嚴重不良事件，如死亡、心肌梗死、心臟壓塞、裝置內狹窄需再擴張、威脅生命的惡性心律失常(室性心動過速或心室顫動)、術后30 d內出現(xiàn)呼吸衰竭等；(3)主要不良心臟事件：心源性死亡、嚴重卒中、術后30 d出現(xiàn)心肌梗死。此研究尚在籌劃中，其研究結果值得期待。

4 展望

在既往試驗中，對于難治性心絞痛患者，經(jīng)皮冠狀竇縮窄裝置置入術的應用被證實是安全易行的。研究者的發(fā)現(xiàn)及所觀察得到的臨床結果支持進行大型隨機安慰劑對照試驗，進一步證實冠狀竇縮窄裝置對于難治性心絞痛患者是否為一種可靠的替代治療方法。但是，冠狀竇縮窄裝置置入術同其他介入方法一樣，并不是一種完全成功的術式，能否成功置入受到冠狀竇及其周圍組織解剖結構的影響，正如冠狀動脈內支架置入受到冠狀動脈口解剖的影響一樣。早前研究者也提供了有關這方面的信息，尸體解剖及CT血管造影報道，大約20%患者由于冠狀竇的高度解剖結構變異而不適合這種介入治療方案[13]。除此之外，冠狀竇及冠狀靜脈屬于靜脈系統(tǒng)，部分患者存在冠狀竇瓣或者冠狀竇深入心臟大靜脈處有靜脈瓣，這些都可能成為阻礙冠狀竇縮窄裝置置入的因素，導致該治療方法在部分患者中應用受到限制。盡管近期的有關研究數(shù)據(jù)缺少冠狀竇縮窄裝置的動物模型機制研究，部分情況下其應用受限且缺少長期的術后隨訪，但相信其臨床應用仍會繼續(xù)，原因有三點：(1)近期相關研究均得出理想結果；(2)冠狀竇縮窄裝置置入術是安全及簡便的；(3)目前還缺乏其他可選擇的被公認的難治性心絞痛的治療策略。因此，醫(yī)師們迫切需要更大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究并且包括更長時間的術后隨訪來證實其能否為難治性心絞痛患者帶來更長時間的獲益。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.03.011

150000 黑龍江哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科

R541.4

2016-12-07)