范 玉 楊寧波 田 晴 朱秀強 王傳躍*

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院，精神病學系，精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京腦重大疾病研究院精神分裂癥研究所，北京 100088；2. 北京大興區(qū)精神病醫(yī)院, 北京 102600)

·精神分裂癥和抑郁癥的基礎(chǔ)和臨床 ·

健康人群和慢性精神分裂癥病人前脈沖抑制的影響因素

范 玉1楊寧波1田 晴1朱秀強2王傳躍1*

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院，精神病學系，精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京腦重大疾病研究院精神分裂癥研究所，北京 100088；2. 北京大興區(qū)精神病醫(yī)院, 北京 102600)

目的 本研究以健康人群和慢性精神分裂癥病人為研究對象，初步探索兩者前脈沖抑制(prepulse inhibition, PPI)的影響因素。方法 對50名健康成人(健康組)和75名精神分裂癥病人(病人組)進行了PPI測試和認知測試。認知測試采用重復(fù)神經(jīng)心理測查系統(tǒng)(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)和Stroop色詞測驗，并用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)評定病人精神癥狀。結(jié)果 1)與健康組相比，病人組PPI抑制率降低(9.4%±29.3%vs31.7%±26.2%，P<0.001)；病人組RBANS總分及其5因子分數(shù)、Stroop顏色和詞語干擾時間[(370.0±48.5)，(55.5±15.5)，(79.7±15.8)，(77.9±12.3)，(91.8±12.2)，(65.3±18.3)，(7.6±6.9)s，(24.5±12.9)s]與健康組的差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2)健康人群PPI的影響因素分析：單因素分析顯示，健康組性別(P<0.05)、吸煙量(r=0.29，P<0.05)、RBANS總分(r=0.30，P<0.05)、注意因子得分(r=0.29，P<0.05)對PPI抑制率的影響具有統(tǒng)計學意義；多因素嶺回歸分析顯示，健康組嶺參數(shù)k=2.95模型穩(wěn)定，R2=0.33，PPI抑制率受到性別、吸煙量、RBANS總分、注意因子分的影響(P<0.05)。3)慢性精神分裂癥病人PPI的影響因素分析：單因素分析顯示，病人組吸煙量(r=0.23，P<0.05)、復(fù)發(fā)次數(shù)(>3次vs≤3次，P<0.05)對PPI抑制率的影響差異具有統(tǒng)計學意義；多因素嶺回歸分析顯示，病人組嶺參數(shù)k=2.58模型穩(wěn)定，R2=0.26，PPI抑制率受到性別、吸煙量和復(fù)發(fā)次數(shù)的影響(P<0.05)。結(jié)論 PPI抑制率是反映感覺門控功能的指標，健康人群和慢性精神分裂癥病人PPI的影響因素不盡相同。女性、吸煙可能是精神分裂癥病人感覺門控的保護性因素，而發(fā)病次數(shù)過多可能對精神分裂癥病人感覺門控功能有損害。

精神分裂癥；前脈沖抑制；認知功能；嶺回歸

感覺門控(sensory gating, SG)是保護腦內(nèi)信息加工的重要機制，當其發(fā)生損傷時，將無法屏蔽無關(guān)刺激的涌入，而造成認知過載，導(dǎo)致個體產(chǎn)生認知破裂、思維障礙等精神病性癥狀[1]。前脈沖抑制(prepulse inhibition, PPI)是測量感覺門控的一種方法，通過在強刺激前30～500 ms施加一個弱刺激，可以明顯地降低其后引出的震驚反射幅度。PPI是強刺激與弱刺激聯(lián)合作用的結(jié)果，其實質(zhì)是大腦的抑制功能。多項研究[2-3]顯示，無論是慢性還是首次發(fā)作的精神分裂癥，其PPI相較于正常人群都存在缺陷。另外，精神分裂癥的高危、超高危人群PPI同樣存在缺陷[4]。改善精神分裂癥認知的神經(jīng)認知學治療研究(cognitive neuroscience treatment research to improve cognition in schizophrenia, CNTRICS)將PPI列為精神分裂癥重點測查指標，并且推薦采用PPI的fMRI范式[5-6]。而Swerdlow等[7]的研究卻顯示多中心PPI測查結(jié)果并不穩(wěn)定，提示進行精神分裂癥PPI研究時應(yīng)該控制其相關(guān)因素。本研究以健康人群和慢性精神分裂癥病人為研究對象，初步探索兩者PPI的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1)健康組：來自于首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院的職工和志愿者。入組標準：年齡18～60歲；初中及以上文化程度；智力測試正常；入組時無軀體疾?。粺o乙醇和藥物濫用史。排除標準：神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病或神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史；神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病家族史。共篩查50例被試，最終入組50例被試。50例健康對照中，男性38例，女性12例；年齡25～57(42.2±8.8)歲；平均受教育年限(10.9±3.1)年；吸煙量(6.6±8.8)支/d。

2)病人組：來自2014年11月至2015年3月北京市大興區(qū)精神病醫(yī)院住院的共75例精神分裂癥病人。由兩名高年資精神科主治醫(yī)師診斷，入組標準：符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)[8]精神分裂癥診斷標準；年齡18～60歲；初中及以上文化程度；智力測試正常；無乙醇和藥物濫用史。排除標準：嚴重的軀體疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；3個月內(nèi)參加過其他科研治療；極度興奮、沖動、不合作者；6個月內(nèi)接受過電抽搐或磁刺激治療者；既往頭部外傷，意識喪失超過1 h者。共篩查病人88例，其中不符合入組標準者9例，拒絕入組4例，最終入組75例。75例病人中，男53例，女22例；年齡24～54(44.9±6.9)歲；平均受教育年限(10.9±2.6)年；吸煙量(7.3±8.6)支/d。

所有的被試均為中國漢族和右利手，在1 000 Hz 頻段上具有正常聽力(聽力閾限小于40 dB)。所有被試均簽署書面知情同意書，實驗研究程序得到首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料及評估

采用自制表格主要收集被試的人口學資料，包括性別、年齡、受教育年限及病人的病程、發(fā)病次數(shù)、既往服藥劑量等情況。臨床癥狀評估采用陽性和陰性癥狀評定量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)，由2名精神科主治醫(yī)師評估，一致性培訓組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r>0.85。

1.2.2 認知測試

重復(fù)神經(jīng)心理測查(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)[9]：共包含5個認知維度測查(即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延遲記憶)，每個因子分及量表總分由原始分轉(zhuǎn)換所得。Stroop色詞測試[10]：包含2組干擾任務(wù)，即詞的含義與詞的顏色不相符，實驗記錄被試的反應(yīng)時間。認知測試由2名心理測查員進行，在本次收集樣本前進行了一致性培訓，Kappa值大于0.85。

1.2.3 前脈沖抑制測試

1)測試條件：被試PPI 檢測均在安靜的測試室中進行，保持一定的光亮度和溫度，囑被試坐在檢查椅上, 全身肌肉放松, 試驗過程中始終保持清醒, 雙眼睜開, 注視著正前方100cm屏幕中心“+”處，盡量減少眨眼次數(shù), 因有研究[11]報道稱吸煙可能一過性增加PPI，故要求被試在檢測前至少30 min內(nèi)未吸煙。

2)電極安放：使用Xeye Human Startle Reflex人類震驚反射采集系統(tǒng)，通過充滿導(dǎo)電膏的 Ag-AgCl電極(內(nèi)徑4 mm)記錄右眼輪匝肌的肌電活動，以反映震驚反射引起的肌電反應(yīng)。記錄電極位于右眼瞳孔下約1cm處，參考電極位于右眼外眥上約1cm處，每個電極電阻小于5kΩ，右側(cè)耳后乳突部接地，消除50Hz電流的干擾。囑被試眨眼觀察肌電反應(yīng)，未給予刺激時采集的波幅不大于18.75μV。

3)刺激序列：強刺激使用持續(xù)時間40 ms、100dB的白噪聲，弱刺激使用持續(xù)時間150 ms、65dB的白噪聲，背景噪聲是60dB的白噪聲，所有聲音由聲壓計(AUDit and System 824, Larson Davis公司, 美國)校正后，經(jīng)電腦聲卡(VT1705 Audio Codec, 5.1 Channel HD Audio)傳入耳機(HD 600, Sennheiser公司, 德國)，均勻入雙耳。被試的震驚反射通過導(dǎo)電電極記錄右側(cè)眼輪匝肌的肌電活動(electromyography, EMG)獲得。強刺激所引起的眨眼成分通過誘發(fā)電位放大器輸出，帶通濾波1～1 000 Hz， 分析窗口為刺激前50 ms和刺激后500 ms 以內(nèi)的成分。整個試驗包括4個區(qū)組，每組刺激序列如下：先給予2個僅有強刺激(震驚反射的峰波幅記錄為pulse alone, PA)的試次, 讓被試適應(yīng)測試環(huán)境，此試次值不納入最后統(tǒng)計；然后給出強刺激和弱+強刺激(prepulse-pulse, PP)組合(強-弱刺激間時間間隔為120 ms)各5個試次，每個試次的時間間隔為10～20 s不等(平均15 s)，試次(偽)隨機呈現(xiàn)，刺激采樣后進行離線光滑處理。

4)統(tǒng)計指標：PPI抑制率的計算公式如下：PPI%=(PA-PP)/PA×100%，PA表示單獨強刺激震驚反射的峰波幅，PP表示弱+強刺激震驚反射的峰波幅。PPI取值范圍是-100 %～100%；震驚反射適應(yīng)性的計算公式如下：適應(yīng)性(habituation, HAB%)=(PAblock1&2-PAblock3&4)/PAblock1&2×100%，PAblock1&2表示第1、2區(qū)組單獨強刺激震驚反射的峰波幅，PAblock3&4表示第3、4區(qū)組單獨強刺激震驚反射的峰波幅[1-2,11]。

1.3 統(tǒng)計學方法

原始資料采用Epidata 3.1雙錄入建立數(shù)據(jù)庫。統(tǒng)計分析采用R軟件(R Version 3.3.2)。PPI抑制率的單因素分析采用兩獨立樣本t檢驗、Pearson相關(guān)分析；PPI抑制率的多因素分析，如自變量間無多重共線性則采用多元線性回歸分析，如存在多重共線性則行嶺回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 健康組與病人組的一般人口學特征、認知測查和PPI測查的結(jié)果比較

兩組被試在性別、年齡、受教育年限、吸煙量等方面差異均無統(tǒng)計學意義。認知測查中，包括RBANS總分、RBANS 5項因子分、Stroop顏色干擾時間及詞語干擾時間在內(nèi)，兩組被試的差異具有統(tǒng)計學意義。PPI測試中，兩組被試除PPI抑制率外(t=4.3，P<0.001)，震驚反射波幅、震驚反射適應(yīng)性的差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表1。病人臨床特征資料包括：病程(19.4±8.3)年，發(fā)病年齡(24.9±6.7)歲，復(fù)發(fā)次數(shù)大于3次病人數(shù)47例(62.7%)，氯丙嗪等效劑量(chlorpromazine equivalent dose, CPZe)(294.9±257.3)mg/d，PANSS總分(62.6±13.4)分，陽性量表分(12.8±4.8)分，陰性量表分(10.7±6.5)分，一般精神病理量表分(30.0±5.7)分。

2.2 健康人群PPI抑制率的影響因素分析

對健康人群PPI抑制率進行單因素和多因素分析。在單因素分析中，因性別(男性或女性)為二分類變量而采用兩獨立樣本t檢驗，其余變量采用Pearson相關(guān)分析驗證其與PPI抑制率的關(guān)系。結(jié)果顯示，健康組的性別、吸煙量、RBANS總分、注意因子分對PPI的影響具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。將性別設(shè)置為連續(xù)變量進行多因素分析，其中男性為1、女性為0。首先采用條件指數(shù)法(condition index, CI)進行多重共線性診斷，發(fā)現(xiàn)變量間存在多重共線性問題(CI>1 000)[12]，故采用嶺回歸方法進行分析，并采用Cule等[13]的方法確定嶺參數(shù)。嶺回歸結(jié)果與單因素分析結(jié)果一致，性別、吸煙量、RBANS總分、注意因子分對PPI抑制率的影響具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表2。

2.3 慢性精神分裂癥病人PPI抑制率的影響因素分析

對慢性精神分裂癥病人PPI抑制率進行單因素和多因素分析。性別、復(fù)發(fā)次數(shù)(>3次或相遇3次)為二分類變量，單因素分析是采用兩獨立樣本t檢驗，其余變量采用Pearson相關(guān)分析。結(jié)果顯示，吸煙量、復(fù)發(fā)次數(shù)對PPI抑制率的影響具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另將性別、復(fù)發(fā)次數(shù)設(shè)置為連續(xù)變量，其中男性為1、女性為0，復(fù)查次數(shù)>3為1、≤3為0，進行多重共線性診斷，因CI>1 000，故行嶺回歸分析。結(jié)果顯示，性別、吸煙量、復(fù)發(fā)次數(shù)對PPI抑制率的影響具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表3。由結(jié)果可見，健康人群和病人人群PPI抑制率的影響因素存在一定差異，詳見表4。

表1 健康人群與精神分裂癥病人的人口學特征、認知測查和PPI測查結(jié)果

.

表2 健康人群PPI抑制率的影響因素分析

表3 慢性精神分裂癥病人PPI抑制率的影響因素分析

表4 健康人群和病人人群PPI抑制率影響因素的差異

PPI:prepulse inhibition; HP: healthy people; SCZ: schizophrenia patients; RBANS: Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status.

3 討論

自從Braff等[14-16]1978年開始關(guān)注精神分裂癥病人PPI缺陷以來，其結(jié)果已被反復(fù)驗證。將PPI應(yīng)用到精神分裂癥的研究當中，是因為病人PPI缺陷具有普遍性，這也說明精神分裂癥人群PPI更易受到損傷，而且這種涉及到認知、感官的缺陷也是精神分裂癥的重要臨床特征。同時，PPI與大腦基礎(chǔ)的信息處理能力也存在關(guān)系，當其存在缺陷時，個體的認知和行為通常也會發(fā)生改變。

PPI是通過肌肉活動來反映門控過程的，同時PPI又受到腦內(nèi)多個神經(jīng)環(huán)路的介導(dǎo)與調(diào)節(jié)，故多個因素都將會影響PPI水平[17]。本研究較系統(tǒng)地探討了PPI的影響因素，發(fā)現(xiàn)健康人群中男性PPI高于女性，此點也與大多數(shù)研究[18-20]結(jié)果類似。同時本研究顯示女性病人PPI高于男性病人，而動物研究[21]顯示雌激素可以改善精神分裂癥模型大鼠的PPI缺陷。進一步的研究[22]顯示，雌激素可作用于中腦多巴胺能神經(jīng)元雌激素受體α，改善多巴胺受體功能亢進狀態(tài)，從而改善PPI水平。因此，雌激素可能存在特殊機制保護感覺門控功能。

在本研究中，無論是健康組還是病人組，吸煙都可以改善PPI水平，此點也與既往研究[23-24]相吻合。已有研究[25-26]表明，α7尼古丁乙酰膽堿受體(alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor, α7 nAChRs)可能與精神分裂癥病人PPI缺陷有關(guān)，受到精神分裂癥陽性關(guān)聯(lián)位點15q13-14的編碼。同時動物研究[27]也顯示α7nAChRs基因敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的PPI缺陷，并認為α7nAChRs可能參與尼古丁對PPI的改善作用。吸煙對PPI的改善作用可能不僅涉及α7nAChRs，其具體機制值得進一步研究。

同時，PPI還可能與一些臨床特征有聯(lián)系。Kumari等[3]認為發(fā)病年齡與PPI水平密切相關(guān)，未成年發(fā)病的病人PPI顯著低于成年發(fā)病的病人。Braff等[15]的研究顯示PPI缺陷與精神分裂癥特定臨床癥狀有關(guān)，而Kumari等[3, 28]則認為疾病狀態(tài)與PPI無關(guān)。目前，大多數(shù)研究[29-30]顯示典型抗精神病藥對精神分裂癥PPI無明顯改善作用，同時，部分研究顯示，非典型抗精神病藥也無改善PPI作用，另有部分研究者持有相反的意見。如During等[31]應(yīng)用氨磺必利對未用藥精神分裂癥病人進行治療，結(jié)果顯示其對PPI并無改善。而Csomor等[32]認為阿立哌唑、利培酮、氨磺必利等非典型抗精神病藥能提高病人PPI水平。造成以上結(jié)果不一致的原因可能包括：PPI缺乏一個通用的標準試驗范式，而聲音信噪比、聲音間隔時間、聲音音色(如純音或白噪聲)等因素都有可能對PPI造成影響；另外，PPI可能既是素質(zhì)指標又是狀態(tài)指標[33]，無論疾病狀態(tài)或是用藥情況，精神分裂癥病人PPI水平都明顯低于健康人群，同時在一定程度內(nèi)，較輕的臨床癥狀或是服用非典型抗精神病藥對PPI有部分改善作用。本研究并未顯示病程、發(fā)病年齡、藥物劑量、PANSS評分與PPI存在關(guān)聯(lián)，總體與王志仁等[16]研究結(jié)果相類似。但發(fā)現(xiàn)了復(fù)發(fā)次數(shù)與PPI的關(guān)系，復(fù)發(fā)次數(shù)較多，PPI缺陷較嚴重。提示疾病反復(fù)發(fā)作，可能對感覺門控功能的損害越嚴重。

另外，PPI調(diào)節(jié)環(huán)路涉及邊緣皮質(zhì)-腹側(cè)紋狀體-蒼白球-腦橋環(huán)路(cortico-striato-pallido-pontine circuitry, CSPP)，此環(huán)路也涉及認知加工的處理。其中，PPI介導(dǎo)環(huán)路與CSPP環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點腦橋腳被蓋核在認知處理過程中扮演重要角色[34]。多項研究[35-39]顯示，PPI水平與認知功能有關(guān)。而Scholes等[40]認為注意是PPI與認知之間的媒介，Karper等[41]的研究顯示注意集中受限的病人PPI缺陷更加嚴重。本研究顯示健康組被試RBANS總分及注意因子分與PPI的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計學意義，而病人組并未發(fā)現(xiàn)此聯(lián)系?？赡苁怯捎诮】等巳壕哂辛己玫沫h(huán)路系統(tǒng)，注意對PPI的介導(dǎo)穩(wěn)定而有效；而病人因為環(huán)路受損，故注意無法通過環(huán)路對PPI產(chǎn)生影響。

本研究也存在一定的不足之處：首先，病人多為長期住院、長期服藥、功能退化較嚴重者，故未能對臨床特征與PPI的關(guān)聯(lián)性進行深入探討，進一步的研究希望針對首發(fā)未用藥病人、高危、超高危人群PPI的影響因素進行分析。其次，研究設(shè)計是橫斷面設(shè)計及樣本量較少，進一步研究需擴大樣本量并進行PPI影響因素的縱向研究；另外，RBANS是個相對簡易便捷的認知測查方法，但針對精神分裂癥認知評估不夠全面，例如缺少社會認知的評估部分，進一步研究PPI與認知的關(guān)系應(yīng)該選用更權(quán)威的改善精神分裂癥認知的評估和治療研究(the Measurement and Treament Research to Improve Cognition in Schizophrenia, MATRICS)中的共識認知成套測驗(Consensus Cognitive Battery, MCCB)，以期望全面評估精神分裂癥病人的認知功能并觀察其與PPI的關(guān)系。

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編輯 陳瑞芳

Prepulse inhibition and the related factors among healthy people and patients with chronic schizophrenia

Fan Yu1, Yang Ningbo1, Tian Qing1, Zhu Xiuqiang2, Wang Chuanyue1*

(1.DepartmentofPsychiatry,BeijingKeyLaboratoryofMentalDisorders,BeijingInstituteforBrainDisordersCenterofSchizophrenia,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 2.DaxingMentalHospital,Beijing102600,China)

Objective To study the prepulse inhibition (PPI) and its related factors among healthy people and patients with chronic schizophrenia. Methods The PPI and cognitive performance (repeatable battery for the assessment of neuropsychological status (RBANS) and Stroop Color-world test) were tested in 50 healthy people (HP)and 75 chronic schizophrenia patients (SCZ). Positive and negative syndrome scale (PANSS) was used to evaluate the psychotic symptoms of patients. Results (1) Compared with HP, SCZ showed decreased PPI% (9.4%±29.3%vs31.7%±26.2%，P<0.001), and the difference between two groups was found in cognitive performance (RBANS scores and its scores of all items in RBANS, Stroop color and word time). (2) Related factors of PPI% in healthy people: univariate analysis in PPI% showed that gender (malevsfemale,P<0.05), smoking (r=0.29，P<0.05), RBANS scores (r=0.30，P<0.05) and attention item scores (r=0.29，P<0.05) on the impact of the PPI% were statistically significant. Furthermore, multivariate ridge regression showed the same results as well as univariate analysis (ridge parameterk=2.95, adjustedR2=0.33,P<0.05). (3) Related factors of PPI% in people with chronic schizophrenia: PPI% was significantly correlated with smoking (r=0.23，P<0.05), relapses (>3 timesvs≤3 times,P<0.05) in univariate analysis. And mutlivariate ridge regression showed the significantly related factors of PPI% in schizophrenia patients were gender, smoking and relapses (ridge parameterk=2.58, adjustedR2=0.26,P<0.05). Conclusion PPI% is an indicator of sensory gating, and its related factors may be different for different groups. Female and smoking may be protective factors for sensory gating in schizophrenia, more recurrence may be destroy the sensory gating function of patients with schizophrenia.

schizophrenia; prepulse inhibition; cognitive function; ridge regression

國家自然科學基金(81471365),北京市科技計劃(Z161100002616017)，北京腦重大疾病研究院(PXM2015_014226_000051)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81471365)， Beijing Municipal Science and Technology Project(Z161100002616017)， Beijing Institute for Brain Disorders(PXM2015_014226_000051).

時間：2017-04-13 19∶41

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.1941.018.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.007]

R749.3

2017-01-20)

*Corresponding author， E-mail：wang.cy@163.net