韓晗

【摘 要】 檢查審評過程中，發(fā)現(xiàn)有部分大輸液生產(chǎn)企業(yè)使用的水浴式滅菌器容積越來越大。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心及眾多專家的結(jié)論是存在很大風(fēng)險。但目前很少有人研究其風(fēng)險性，并對其進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理研究。所以以此問題立論展開研究。

【關(guān)鍵詞】 大輸液產(chǎn)品 水浴式滅菌器 質(zhì)量風(fēng)險管理 FMEA方法

綜述

當(dāng)前在2010版藥品GMP的檢查審評過程中，發(fā)現(xiàn)有部分輸液生產(chǎn)企業(yè)使用的水浴式滅菌器容積越來越大，有的甚至已經(jīng)達(dá)到100m3左右。企業(yè)未能提供足以控制容積幾倍增大后的風(fēng)險評估和解決方案，以及完整的驗證數(shù)據(jù)。類似的現(xiàn)象在全國各地有蔓延的趨勢，若不加以重視，輸液產(chǎn)品工藝中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，即最終滅菌可能出現(xiàn)無法預(yù)計的可變性和風(fēng)險。因此，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心召集各方專家，就應(yīng)用于輸液最終滅菌的水浴式滅菌器的容積增加形成的風(fēng)險和解決方案進(jìn)行了廣泛深入的討論，達(dá)成了一些共識。會議一致認(rèn)為原有的狀況是不符合GMP中質(zhì)量源于設(shè)計的基本原則的。滅菌器的設(shè)計和建造是滅菌能力能否保證的關(guān)鍵因素，研發(fā)過程和測試數(shù)據(jù)要做大量工作，不僅在工廠里做，而且要到藥品生產(chǎn)企業(yè)去做，做產(chǎn)品的適應(yīng)性和符合性測試，包含挑戰(zhàn)試驗等等。整個構(gòu)成都應(yīng)該貫徹QbD質(zhì)量源于設(shè)計的理念，滅菌器的質(zhì)量首先取決于設(shè)計確認(rèn)。滅菌器容積的變化不是一個簡單放大的過程，它更是一個結(jié)構(gòu)變更，這必須以不增加滅菌不完全風(fēng)險為原則。

1 質(zhì)量風(fēng)險管理

定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性和實踐性決策用以維護(hù)產(chǎn)品質(zhì)量的過程。

2010版藥品GMP有如下規(guī)定：

第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。

第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。

2 大型水浴式滅菌器的質(zhì)量風(fēng)險管理

大型水浴式滅菌器的質(zhì)量風(fēng)險管理主要針對在在滅菌器工藝驗證期間，我們著重觀察和分析了整個產(chǎn)品滅菌工序，質(zhì)量控制等方面，推斷并得出結(jié)論：對于注射產(chǎn)品生產(chǎn)來說，滅菌過程基本能夠達(dá)到所需的無菌置信級別。

考慮滅菌循環(huán)屬于過熱滅菌，滅菌前的生物負(fù)載基本已經(jīng)達(dá)到無菌置信級別，使用適宜的生物指示劑和溫度傳感器并選擇適當(dāng)?shù)姆椒▉磉M(jìn)行工藝驗證。

對于生產(chǎn)過程的考量主要包括滅菌循環(huán)控制，可重復(fù)性，監(jiān)控性，符合性，可接受性。尤其需要考慮一下方面：

控制改進(jìn)：在驗證前需完成的滅菌循環(huán)的溫度和壓力控制的改進(jìn)是非常重要的，因此這些都是急需完成的物理性工作。

儀器調(diào)整：安裝獨立圖表記錄器和額外的設(shè)備（額外溫度和壓差）成為投產(chǎn)準(zhǔn)備階段花費時間最長的工作。不過，由于這些都不會影響設(shè)備的性能，只是一些監(jiān)控。所以，雖然在FMEA報告中這些都是緊急工作，他們不需要在驗證工作開始前完成。

水的規(guī)范測試和定義：獲得一些水質(zhì)定量數(shù)據(jù)和水質(zhì)惡化情況是當(dāng)務(wù)之急。包裝密封性等測試可以增加對于包裝的信任程度。對觀察項有非常多的解決方案，但由于我們對于觀察項定量的數(shù)據(jù)不是非常多。因此這只是萬里長征第一步。

性能說明：性能問題應(yīng)該從物理性調(diào)整開始，因為物理新調(diào)整會影響的設(shè)備性能，在FMEA和上訴文字中已有闡述。性能確認(rèn)也會需要相關(guān)的產(chǎn)品，諸如原料等的準(zhǔn)備，這在驗證之前應(yīng)列入工作日程。

3 大型水浴式滅菌器的全面質(zhì)量風(fēng)險管理實施措施

對赤峰某大輸液藥企的大型水浴式滅菌器進(jìn)行全面質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用。

根據(jù)初次的觀察后提出潛在風(fēng)險點和解決方案的建議，滅菌器供應(yīng)商進(jìn)行了相應(yīng)的整改和修完善

并就以上情況，擬定風(fēng)險點，并就風(fēng)險點進(jìn)行風(fēng)險級別大小分析，同時提出具體解決措施方案。并就解決措施對風(fēng)險點產(chǎn)生的良性影響進(jìn)行分析。最后輸出FMEA表格。

4 結(jié)論與展望

本文研究對象是大輸液滅菌用大容量水浴式滅菌器的質(zhì)量管理風(fēng)險控制，2010年發(fā)布的新版藥品良好生產(chǎn)規(guī)范GMP著重提高了其質(zhì)量控制要求。這就使得藥品生產(chǎn)環(huán)境質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用研究成為當(dāng)務(wù)之急。用于大輸液的水浴式滅菌的體積則越來越大，其風(fēng)險也越來越大，但目前我國很少有人去通過質(zhì)量管理風(fēng)險控制的角度研究其質(zhì)量和風(fēng)險水平。

本文系統(tǒng)地引入風(fēng)險管理理念，將質(zhì)量風(fēng)險管理直接應(yīng)用到大輸液滅菌用大容量水浴式滅菌器的評估中，從而使得產(chǎn)品的無菌性得到有效保障。而如果不應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理進(jìn)行分析和改進(jìn)，則其存在的風(fēng)險非常高。這充分了顯示了質(zhì)量源于設(shè)計Quality of design這個理念的正確性。通過風(fēng)險管理對滅菌工藝的整個流程進(jìn)行控制能夠有效確保其無菌質(zhì)量，并為無菌藥品提供良好的質(zhì)控保障。

本文強(qiáng)調(diào)風(fēng)險管理理念，以確保產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計。產(chǎn)品質(zhì)量首先是設(shè)計出來的，其次才是制造出來的。通過本文的風(fēng)險評估，將質(zhì)量管理從制造階段進(jìn)一步提前到設(shè)計階段，并將質(zhì)量控制擴(kuò)展到滅菌工藝的全過程。

本文提出的探索大輸液滅菌用大容量水浴式滅菌器的質(zhì)量管理風(fēng)險控制具有一定的理論意義和工程應(yīng)用價值。

本文的研究雖然取得了初步的成功，但依然任重道遠(yuǎn)，尚有許多有待進(jìn)一步深入進(jìn)行的研究工作，這里擇其要者簡要討論如下：

目前質(zhì)量風(fēng)險管理的工具很多，各種工具之間互有利弊，本文中應(yīng)用的是FMEA方法。除此之外，還有HACCP等支持性統(tǒng)計工具。如果對一個工程使用多個風(fēng)險管理工具的話，也許會得到更多有用的信息，對質(zhì)量把控能力的提高會更有幫助。

參考文獻(xiàn)

[1]Jeanne Moldenhauer ； Thermal Validation in Moist Heat Sterilization； PDA

[2]EMEA （1998） Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods （CPMP/QWP/054/98）.

[3]PDA （2007） Technical Report No. 1 — Revised 2007 Moist Heat Sterilization in Autoclaves： Cycle Development， Validation and Routine Operation， PDA， Bethesda， MD.

[4]常萱；壓力蒸汽滅菌器滅菌質(zhì)量影響因素的探討[J]；計量技術(shù)；2008年08期

[5]沈瑾；張流波；壓力蒸汽滅菌器的研究進(jìn)展[J]；中國消毒學(xué)雜志；2007年03期