王 琥，吳明花，馮 冰，童皖寧，劉曼嬌

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·臨床醫(yī)學(xué)· ·短篇論著·

尿NGAL、KIM-1檢測(cè)對(duì)肺心病腎損傷的早期診斷價(jià)值

王 琥，吳明花，馮 冰，童皖寧，劉曼嬌

肺源性心臟??；腎損傷；中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白；腎損傷分子-1；早期診斷

肺源性心臟病(肺心病)是指由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力上升，肺循環(huán)阻力增大，繼而右心室結(jié)構(gòu)或(和)功能發(fā)生改變的疾病。慢性肺心病患者常伴有一定程度的腎損傷，在并發(fā)嚴(yán)重感染和心衰時(shí)，腎損傷更加明顯[1]。臨床上，肺心病腎損傷的患者早期沒(méi)有明顯的癥狀和體征，因而診斷較為困難。本研究選取慢性肺心病患者作為研究對(duì)象，以健康體檢人群作為對(duì)照，通過(guò)檢測(cè)肺心病不同病程期尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(urine neutrophil gelatinase-associated lipoealin，uKIM-1)、尿腎臟損傷分子-1(urine kidney injury molecule-1, uNGAL)水平，并比較治療前后的變化情況，探討其在肺心病腎損傷早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值及臨床意義。報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 一般資料 選取2014年2月至2016年1月期間在解放軍第四一一醫(yī)院呼吸科門診或住院診治的120例慢性肺心病患者，其中急性加重期70例(加重期組)，緩解期50例(緩解期組)，隨機(jī)選取50例健康體檢者作為正常對(duì)照(對(duì)照組)。各組人群在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；緩解期組與加重期組病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較(x±s)

注：與對(duì)照組比較aP<0.01；與緩解期組比較bP<0.01。uNGAL：尿中性粒細(xì)胞酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有肺心病患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。急性加重期患者有明顯心功能衰竭表現(xiàn)，緩解期患者無(wú)心功能失代償表現(xiàn)或心衰巳得到糾正，血壓、心率恢復(fù)正常，浮腫消退，氣促緩解，病情穩(wěn)定3個(gè)月以上無(wú)加重發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除既往有原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病病史患者；(2)排除本次研究前SCr、BUN、eGRF超出正常范圍的腎功能不全者；(3)排除肺栓塞、結(jié)核、惡性腫瘤、糖尿病、風(fēng)濕性心臟病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝病患者；(4)排除治療過(guò)程中使用對(duì)腎臟功能可能產(chǎn)生損傷的藥物者；(5)排除并發(fā)多器官功能衰竭以及年齡≥80歲的高齡患者。

表2 各組uNGAL、uKIM-1、SCr、BUN、eGFR比較(x±s)

注：與對(duì)照組比較aP<0.01；與緩解期組比較bP<0.01。uNGAL：尿中性粒細(xì)胞酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率

表3 治療有效的加重期組患者治療前后各指標(biāo)的比較(x±s)

注：與治療前比較aP<0.01。uNGAL：尿中性粒細(xì)胞酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集與檢測(cè) 清晨空腹收集各組靜脈血、中段尿。應(yīng)用美國(guó)貝克曼公司生產(chǎn)的DXC600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清SCr和BUN。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)尿NGAL(uNGAL)和尿KIM-1(uKIM-1)，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自R&D公司(美國(guó))，實(shí)驗(yàn)步驟和試劑檢測(cè)劑量嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行，且每次檢測(cè)前都進(jìn)行質(zhì)控校正。

1.2.2 eGFR公式計(jì)算 根據(jù)2009年慢性腎臟流行病學(xué)合作研究 (chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)發(fā)表的基于SCr基礎(chǔ)上的方程[3]估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。當(dāng)男性SCr >80 μmol/L 時(shí)，采用141×(SCr /80)-1.209×0.993年齡公式計(jì)算；男性SCr ≤80 μmol/L 時(shí)，采用141×(SCr /80)-0.411×0.993年齡公式計(jì)算。女性SCr >62 μmol/L 時(shí)，采用144×(SCr /62)-1.209×0.993年齡公式計(jì)算；女性SCr ≤62 μmol/L時(shí)，采用144×(SCr /62)-0.329×0.993年齡公式計(jì)算。

1.2.3 治療與療效評(píng)定 加重期患者常規(guī)給予氧療、控制感染、糾正心衰、控制心律失常及其他對(duì)癥治療等措施，密切觀察并記錄患者病情變化情況。對(duì)經(jīng)上述方案治療后，胸悶、氣促、呼吸困難、心悸、發(fā)紺、水腫等癥狀明顯緩解、對(duì)平地輕度活動(dòng)可耐受且耐受時(shí)間超過(guò)6 min、病情穩(wěn)定超過(guò)72 h患者評(píng)定為治療有效[2]，對(duì)臨床癥狀無(wú)改善或加重轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房患者評(píng)定為治療無(wú)效。

1.2.4 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)比較加重期組(治療前)、緩解期組以及對(duì)照組uNGAL、uKIM-1、SCr、BUN、eGFR水平變化情況；并比較治療有效與治療無(wú)效的加重期患者治療前、后各指標(biāo)變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 加重期組(治療前)、緩解期組與對(duì)照組指標(biāo)比較

與對(duì)照組相比，肺心病緩解期組、加重期組患者uNGAL、uKIM-1明顯升高(均P<0.01)；與緩解期組相比，加重期組uNGAL、uKIM-1水平明顯升高(均P< 0.01)；各組間SCr、BUN、eGFR變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

2.2 加重期組治療前后比較

在納入的70例肺心病加重期組患者中，59例治療有效，11例治療無(wú)效。 治療有效患者治療后uNGAL、uKIM-1水平較治療前顯著下降(P<0.01)，治療無(wú)效患者治療前后各指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3、表4。

表4 治療無(wú)效的加重期組患者治療前后各指標(biāo)的比較(x±s)

注：uNGAL：尿中性粒細(xì)胞酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，uKIM-1：尿腎損傷分子-1，SCr：血清肌酐，BUN：血尿素氮，eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率

3 討論

肺心病是中老年常見的慢性呼吸道疾病，在我國(guó)發(fā)病率比較高。近年來(lái)，隨著人們生活方式的改變以及人口老齡化現(xiàn)象的加劇，肺心病發(fā)病率不斷上升。有資料顯示，亞太地區(qū)(包括我國(guó))肺心病的發(fā)病率高達(dá)6.3%[4]。目前關(guān)于肺心病并發(fā)腎損傷的發(fā)病率報(bào)道不一，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，有10.8%的肺心病患者并發(fā)腎功能不全[5]。

肺心病腎損傷的發(fā)生主要與以下因素有關(guān)：(1)慢性肺心病患者由于機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)和流變學(xué)異常、腎血流量降低，引起腎損傷；(2)加重期患者因右心功能衰竭，導(dǎo)致腎臟瘀血、尿量減少、腎功能異常；(3)合并感染時(shí)，中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)，直接引起腎損傷；(4)抗生素以及利尿劑的不合理應(yīng)用可以誘發(fā)并加重腎損傷。臨床上，并發(fā)腎損傷的肺心病患者，往往肺、心功能進(jìn)一步惡化，給治療帶來(lái)極大困擾。如能早期做出診斷，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后都具有非?，F(xiàn)實(shí)的意義。

傳統(tǒng)評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)主要有SCr、BUN和eGFR，但影響這些指標(biāo)的腎性和非腎性因素很多，且由于腎臟具有強(qiáng)大的儲(chǔ)備與代償能力，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)功能下降到正常的1/3時(shí)，仍有很多參數(shù)可在正常范圍內(nèi)[6]，因而用以上項(xiàng)目評(píng)價(jià)腎損傷時(shí)存在盲點(diǎn)，早期診斷敏感性較低。NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族成員之一，在腎臟受到損傷性刺激時(shí)由腎小管上皮細(xì)胞分泌，主要作用是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和參與炎癥反應(yīng)[7]。KIM-1是一種上皮細(xì)胞黏附分子，在正常的腎組織中幾乎不表達(dá)，但在急性腎小管損傷的情況下呈高表達(dá)狀態(tài)[8]。研究已證實(shí)，NGAL和KIM-1可以作為早期的、敏感的指標(biāo)，用于診斷早期急性腎損傷(AKI)[9-10]。新近研究顯示NGAL和KIM-1不僅與急性腎損傷有關(guān)，還可能參與了慢性腎小球腎炎、狼瘡性腎病以及糖尿病腎病等慢性腎病的病理過(guò)程[11-14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，肺心病緩解期組患者uNGAL、uKIM-1水平明顯升高。與緩解期組相比，加重期組uNGAL、uKIM-1顯著升高。作為急性腎損傷的標(biāo)志物，uNGAL、uKIM-1在緩解期患者中也出現(xiàn)了顯著升高，分析其原因可能與慢性肺心病患者心功能不全且機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)從而導(dǎo)致腎小管持續(xù)受損有關(guān)。隨著病情的進(jìn)展，加重期患者uNGAL、uKIM-1上升更為明顯，而SCr、BUN和eGFR作為傳統(tǒng)意義上的腎功能檢測(cè)指標(biāo)卻無(wú)明顯變化。以上結(jié)果表明，uNGAL、uKIM-1水平同肺心病腎損傷的產(chǎn)生、進(jìn)展有著密切的關(guān)聯(lián)，提示兩者或許是潛在并且敏感的腎損傷早期診斷指標(biāo)，優(yōu)于SCr、BUN和eGFR。此外，從治療效果來(lái)看，經(jīng)過(guò)有效治療的加重期患者uNGAL、uKIM-1水平與治療前相比顯著下降，治療無(wú)效的患者指標(biāo)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該結(jié)果提示，uNGAL、uKIM-1也參與了肺心病加重期的臨床治療的預(yù)后。如果能給予有效的治療，不僅能減輕肺心病患者的臨床癥狀，而且對(duì)緩解腎損傷也有一定的積極作用。

本試驗(yàn)為單中心、小樣本研究，具有一定的局限性，尚需通過(guò)多中心、大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。有理由相信，作為新型的標(biāo)記物，uNGAL和uKIM-1在肺心病腎損傷的早期診斷、進(jìn)展檢測(cè)等方面將會(huì)有著良好的應(yīng)用前景。

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(本文編輯：彭潤(rùn)松)

200081 上海，解放軍第四一一醫(yī)院腎內(nèi)科(王琥，馮冰)，耳鼻喉科(吳明花)，呼吸內(nèi)科(童皖寧)，檢驗(yàn)科(劉曼嬌)

吳明花，電子信箱：wmh411ebhk@163.com

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10.3969/j.issn.1009-0754.2017.02.029

2016-09-23)