王桂倩+廖星+謝雁鳴

[摘要] 針對當前藥品（中成藥）安全性監(jiān)測報告規(guī)范存在的問題，制定安全性監(jiān)測報告規(guī)范的核心要素，提高有關中成藥安全性監(jiān)測研究報告的質(zhì)量，提供完整、準確和透明的報告，該研究對藥品安全性監(jiān)測的核心要素進行了探討。按照由國際EQUATOR網(wǎng)工作組制定的健康研究報告指南中規(guī)定的國際上比較公認的報告規(guī)范制定的方法和程序進行，基于團隊長期開展的中成藥安全性醫(yī)院集中監(jiān)測工作經(jīng)驗，參照WHO、歐盟、美國等藥品安全性監(jiān)測的不良反應報告表和國際上公認的報告規(guī)范中有關藥品安全性的內(nèi)容，形成藥品安全性監(jiān)測報告規(guī)范核心要素初稿，聽取采納專家論證修改意見和實際工作中的應用，最終制定出藥品安全性監(jiān)測報告核心要素“DPSDQAS”，共包括7個條目，D為drug監(jiān)測中成藥，P為population監(jiān)測人群、S為setting監(jiān)測機構(gòu)，D為design監(jiān)測設計，Q為quality監(jiān)測質(zhì)量控制，A為adverse監(jiān)測中成藥的不良反應/不良事件，S為statistics監(jiān)測中成藥的統(tǒng)計分析。該核心要素需要更多專家形成共識意見，并在更多藥品安全性監(jiān)測研究中使用得到完善。

[關鍵詞] 中成藥；醫(yī)院集中監(jiān)測；報告規(guī)范；核心要素

[Abstract] Studies on post-marketing drug surveillance have become increasingly important in recent years. In particular，many researchers for traditional Chinese medicine have paid more attention to the safety of post-marketing Chinese patent medicines. Observational studies，like cohort study，registry study，and intensive hospital monitoring，were conducted to collect data on safety information. How to accurately report and assess these studies and let readers to completely understand relevant published reports and obtain transparent information about its methodology and findings remain unsolved. According to the reporting guidelines made by EQUATOR，our research team drafted a framework based on a four-year study by reference to relevant rules，guidelines and standards all over the world in the field of drug safety evaluation. Besides，we consulted relevant experts in this field and formed a framework on how to report post-marketing safety studies of Chinese patent medicines. There were seven core components，namely drug，population，setting，design，quality，adverse reaction and statistics，which could be abbreviated to DPSDQAS. We introduced the framework here to provide reference for future researchers.

[Key words] Chinese patent medicine；intensive hospital monitoring；report specification；core element

doi：10.4268/cjcmm20162402

為了提高藥品的安全性，2011年衛(wèi)生部發(fā)布了新修訂的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，指出要“引入重點監(jiān)測制度，加強不良反應監(jiān)測和研究工作”[1]。其中第六十三條有明確規(guī)定“藥品重點監(jiān)測是指為進一步了解藥品的臨床使用和不良反應發(fā)生情況，研究不良反應的發(fā)生特征、嚴重程度、發(fā)生率等，開展的藥品安全性監(jiān)測活動”[2]。

醫(yī)院集中監(jiān)測[3]是指在時間（數(shù)月或數(shù)年）、范圍內(nèi)對某一醫(yī)院或地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用作詳細記錄，并計算相應的ADR發(fā)生率，探討其危險因素，醫(yī)院集中監(jiān)測方法收集的病例資料詳盡，數(shù)據(jù)準確、真實，可對ADR發(fā)生規(guī)律進行歸納總結(jié)，能為臨床用藥安全性問題的預防和處理提供參考。

本團隊承擔了國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“中藥上市后再評價關鍵技術研究”項目，歷時4年進行了10個中藥注射劑的臨床30萬例人群的上市后醫(yī)院集中監(jiān)測，安全性集中監(jiān)測完成后需要對藥品安全性監(jiān)測的結(jié)果及結(jié)論進行報告，雖然國際上有眾多報告規(guī)范標準，但是專門針對藥品安全性監(jiān)測的報告規(guī)范未有發(fā)表。藥品安全性集中監(jiān)測屬于觀察性研究，國際上推出了觀察性流行病學研究的報告指南STROBE聲明[4-5]，但與藥品安全性監(jiān)測的報告存在差異。

為了提高監(jiān)測報告的質(zhì)量，本研究以中成藥的安全性監(jiān)測研究報告要素探討為范例，以期為未來藥品安全性監(jiān)測研究的報告提供借鑒和參考。

1 報告規(guī)范核心要素形成的研究方法

本研究按照由國際EQUATOR網(wǎng)工作組制定的guidance for developers of health research reporting guidelines[6]指南規(guī)定的國際上比較公認的報告規(guī)范制定的方法和程序進行。

參照了WHO[7]、歐盟[8]、美國[9]、英國[10]、澳大利亞[11]等藥品安全性監(jiān)測的不良反應報告表如報告人的信息、患者的信息、懷疑的藥品、懷疑的不良反應、說明所發(fā)生不良事件嚴重性的足夠證據(jù)以及國際上FDA發(fā)表的良好藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學評估指南中的[12]新的、標簽未標示的嚴重不良事件、已知不良事件其嚴重或發(fā)生案例顯著增加、新的藥品相互作用、特定族群使用的安全性問題、藥品名稱標示易混淆問題、不同處方行為導致的問題等；歐盟藥品管理局制定了《藥物警戒實踐指南》中研究方案的主要修訂[13]；人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議著重參考了ICH E2B[14-15]共包括兩大部分，報告管理及鑒別信息和部分病例信息組成；CARE guidelines[16] ；《中藥不良反應/不良事件報告規(guī)范建議》[17]；GRACE準則[18-19]；2011年衛(wèi)生部頒布《藥品不良反應報告與監(jiān)測管理辦法》[20]；國家藥品安全監(jiān)管司發(fā)布的《藥品定期安全性更新報告》[21]；不良反應病例報告表（CIMOSI reporting form）[22]推薦不良反應按其發(fā)生率分為十分常見、常見、少見、偶見、罕見、十分罕見6級；世界衛(wèi)生組織不良反應術語集（WHOART）[23]規(guī)范不良反應術語等眾多國際國內(nèi)的報告規(guī)范中有關安全性的方面，同時基于團隊長期開展的中成藥安全性醫(yī)院集中監(jiān)測工作經(jīng)驗，對安全性報告規(guī)范核心要素進行了編排起草。

經(jīng)過了多次專家論證會，包括方法學、流行病學、藥理學、中藥學、臨床研究和統(tǒng)計學等方面的專家。

核心要素起草后，進一步征求專家組成員的意見和建議，經(jīng)過4次論證修改，最后達成了一致意見，確定了藥品安全性監(jiān)測報告核心要素的內(nèi)容。

2 中成藥安全性監(jiān)測報告規(guī)范的核心要素

以下為藥品（中成藥）安全性監(jiān)測報告核心要素建議條目，共包括7個核心要素和12個概要，見表1。

2.1 監(jiān)測中成藥

中成藥出現(xiàn)安全性的問題有多種原因，如組方復雜、成分復雜、機制復雜、綜合效應、蓄積毒性、需要個體化用藥、聯(lián)合用藥等，雖然許多中成藥在上市前進行了基礎及臨床研究，在安全性方面仍存在很多問題，所以對于重點監(jiān)測的中成藥，應該明確所監(jiān)測中成藥的詳細信息。

2.1.1 監(jiān)測中成藥的藥品信息 所監(jiān)測中成藥的名稱、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)批號、中成藥說明書（藥物組成、功能主治、用法用量、化學成分、性狀、藥理作用、相互作用、不良反應、禁忌癥、注意事項、原生藥含量）、用藥適應證、批準文號，以全面了解監(jiān)測中成藥的情況。

研究發(fā)現(xiàn)ADR的發(fā)生與生產(chǎn)廠家、批號，其他中成藥聯(lián)合使用及不規(guī)范操作有一定的關系，所以應該詳細介紹監(jiān)測中成藥的藥品信息。

2.1.2 監(jiān)測中成藥的配伍信息 介紹所監(jiān)測中成藥的藥物組成、方劑解析“君臣佐使”、升降沉浮藥性，以期預測可能出現(xiàn)的不良反應，如對于活血破瘀藥力較猛，血虛經(jīng)閉者不可使用，孕婦禁服。

闡述監(jiān)測中成藥與其他西藥的聯(lián)合用藥情況及聯(lián)合用藥禁忌，如麻黃及其制劑不宜與單胺氧化酶抑制劑等合用，因麻黃素可使貯存于神經(jīng)末硝中的去甲腎上腺素大量釋放，當它與單胺氧化酶抑制劑等合用時，使血壓升高，嚴重時可致高血壓危害，甚至死亡。

2.1.3 監(jiān)測中成藥的制造工藝和炮制方法 炮制可以使藥材提高藥效、降低毒副作用?？紤]到某些中成藥出現(xiàn)不良反應可能與制造工藝、炮制方法不當有關，如生半夏有毒，而經(jīng)炮制后的法半夏則毒性大減或甚微。但炮制不當則留毒可增加，其他如馬錢子、附子、巴豆等均與炮制有關。

2.2 監(jiān)測人群

監(jiān)測中成藥的安全性信息主要是從所監(jiān)測人群臨床用藥前后的病情嚴重程度、癥狀體征和各種實驗室檢查指標的前后變化反映出來，所以監(jiān)測人群的定義選擇也十分重要。

監(jiān)測人群為在規(guī)定的監(jiān)測機構(gòu)（名稱、地點）且在規(guī)定的監(jiān)測時間范圍內(nèi)，至少使用了1次監(jiān)測中成藥，無論用藥時間長短，都作為被監(jiān)測人群。

納入時不比較監(jiān)測人群的條件比如病情的輕重等，研究屬于觀察性研究治療上不施加干預，只是記錄監(jiān)測人群用藥前后的病情、有無不良反應等方面的變化。

監(jiān)測人群應闡述是使用所監(jiān)測中成藥的普遍人群監(jiān)測或和特定人群監(jiān)測。特殊人群包括老年、兒童、妊娠及哺乳期婦女、肝腎功能不全人群等，其機體功能及體內(nèi)藥物代謝、排泄功能與正常人不同，某些藥品用于特殊人群可能存在更高的風險，要對特殊人群的劑量療程有所規(guī)定，特殊人群的用藥安全是安全性監(jiān)測的重要內(nèi)容。

2.3 監(jiān)測機構(gòu)

中成藥安全性監(jiān)測是由國家食品藥品監(jiān)督管理總局或者生產(chǎn)所監(jiān)測中成藥的企業(yè)發(fā)起的主動監(jiān)測，不同于真實世界研究，應該選擇在地域、醫(yī)院性質(zhì)、規(guī)模大小有代表性的二級及二級以上資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)作為監(jiān)測醫(yī)院，如有必要可以采取多級整群抽樣的方式選擇監(jiān)測醫(yī)院。

選擇的監(jiān)測機構(gòu)首先必須通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局和衛(wèi)生部共同制定的《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法（試行）》[24]并得到藥物臨床試驗機構(gòu)的資格認定。

選擇二級及二級以上的醫(yī)院考慮的是具有與承擔藥品安全性監(jiān)測相適應的診療技術能力；具有防范和處理藥品安全性監(jiān)測中突發(fā)事件的管理機制和措施；具備開展監(jiān)測所需要的病房、門診、專用資料儲存柜等硬件條件；具備具有醫(yī)學或藥學背景的監(jiān)測中心負責人、主要監(jiān)測者、數(shù)據(jù)錄入員、質(zhì)量控制員且可以熟練掌握監(jiān)測方案。只有具備了這樣的資質(zhì)才能參與臨床監(jiān)測，保證臨床安全性監(jiān)測的質(zhì)量。

2.4 監(jiān)測設計

2.4.1 監(jiān)測設計的類型 藥品安全性監(jiān)測雖然有時候是政府監(jiān)管行為，但也可以涉及臨床研究行為，如果從研究層面來講，科學而合理的監(jiān)測設計，是提高臨床監(jiān)測結(jié)果真實性的關鍵。

一般用于藥物安全性評價的研究設計，多為臨床流行病學中的觀察性研究。例如，對于隊列研究，應指出研究設計的類型，描述組成隊列的各組人群及其暴露狀態(tài)；對于病例對照研究，描述病例和對照及其源人群；對于橫斷面研究，報告人群和調(diào)查的時間點。另外，有時候根據(jù)實際需求，如對于罕見的過敏反應機制的研究，會采用一些特殊的設計類型，如巢式病例對照研究。

2.4.2 樣本量的計算 樣本量的估算是研究設計中的基本要素之一。臨床研究中保證研究對象具有足夠的數(shù)量，對提高臨床研究結(jié)論的真實性和外推性具有重要的意義。

一般中成藥可按照《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點監(jiān)測工作指南》[25]的要求進行。前瞻性、多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測，如果監(jiān)測中成藥ADR背景發(fā)生率未知，需根據(jù)公式計算樣本含量。比較簡單的算法是參考國際通用“三例原則”。在實際監(jiān)測研究中，可以根據(jù)自身研究設計的需要靈活確定樣本量[26]。

2.5 監(jiān)測質(zhì)量控制

與所有臨床流行病學研究一樣，藥品安全性監(jiān)測研究過程中也存在隨機誤差與系統(tǒng)誤差，只有進行嚴格的質(zhì)量控制，才能確保試驗記錄和報告數(shù)據(jù)準確、完整、可信。團隊在10 種中藥注射劑臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測的工作中，發(fā)現(xiàn)存在許多質(zhì)量控制不佳的問題[27]，如監(jiān)測單位存在遺漏監(jiān)測病例，未上報不良事件，僅上報不良反應，電子數(shù)據(jù)上報滯后或者數(shù)據(jù)錄入錯誤，一級質(zhì)量控制力度不足的問題，部分監(jiān)測單位的一級質(zhì)量控制計劃、報告等材料過于簡化，且檢查頻率過低的問題，所以必須進行嚴格的質(zhì)量控制，各個環(huán)節(jié)遵守臨床試驗SOP。同時報告監(jiān)測過程中遇到的問題及其處理措施。

加強監(jiān)測實施過程的質(zhì)量控制是保證數(shù)據(jù)真實準確的關鍵環(huán)節(jié)，也是監(jiān)測的重點及難點。因此，科研工作者必須強化質(zhì)量控制的意識，遵循藥物臨床試驗管理規(guī)范，在此基礎上抓住醫(yī)院集中監(jiān)測質(zhì)量控制的特點才能確保試驗記錄和報告數(shù)據(jù)準確、完整、可信。

2.6 監(jiān)測中成藥的不良反應/不良事件（ADR/ADE）

作為藥品安全性監(jiān)測來講，監(jiān)測的主要結(jié)局是不良反應和不良事件的發(fā)生。因此，凡是在監(jiān)測過程涉及的與該監(jiān)測中成藥相關的不良結(jié)局，均應詳細記錄。不利反應/不良事件的報告可以從以下幾個方面進行。

2.6.1 規(guī)范不良反應術語集 根據(jù)WHOART術語集規(guī)范不良反應術語，藥品不良反應術語集將不良反應報告的術語進行醫(yī)學上有意義的分組匯總并使其標準化，有利于藥品不良反應信息數(shù)據(jù)的準確采集和進一步數(shù)據(jù)分析。

2.6.2 記錄ADR/ADE發(fā)生過程 ADR/ADE發(fā)生特征、發(fā)生過程，尤其要注意ADR發(fā)生時間、采取措施干預ADR的時間、ADR終結(jié)的時間。第一次藥品不良反應出現(xiàn)時的相關癥狀、體征和相關檢查；藥品不良反應動態(tài)變化的相關癥狀、體征和相關檢查；發(fā)生藥品不良反應后采取的干預措施結(jié)果。發(fā)生ADR/ADE患者的詳細信息，報告人的信息。不良反應發(fā)生時的處理措施、處理情況、處理結(jié)果。

2.6.3 提供ADR/ADE實驗室檢查證據(jù) 提供ADR/ADE檢查證據(jù)，最好是實驗室指標，具有客觀性，便于日后認定查詢。

2.6.4 報告不同程度以及不同類型的ADR/ADE 報告新的不良反應、嚴重不良反應、特殊病例分析。

2.6.5 ADR/ADE關聯(lián)性評價過程 關聯(lián)評價標準、三級關聯(lián)評價（報告單位、省級、國家ADR監(jiān)測中心）過程，這有利于客觀、透明化展現(xiàn)ADR因果關聯(lián)判讀過程。

2.6.6 ADR/ADE發(fā)生率及分級 ADR/ADE發(fā)生率、報告根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）推薦不良反應的分級。

2.6.7 特殊類型ADR/ADE的特征 如報告發(fā)生過敏反應的特征，機制研究，過敏反應的預防與處理措施、處理情況、處理結(jié)果。

2.7 監(jiān)測中成藥的統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析是臨床研究的關鍵環(huán)節(jié)，正確的統(tǒng)計分析方法，合理的統(tǒng)計分析流程及嚴謹?shù)慕y(tǒng)計分析結(jié)果是統(tǒng)計分析過程必須遵循的原則，也是保證臨床研究結(jié)論可靠性、科學性的基礎之一。

2.7.1 統(tǒng)計分析的步驟 統(tǒng)計分析首先要進行所監(jiān)測人群的描述性統(tǒng)計分析，再進行深入分析如所監(jiān)測中成藥的聯(lián)合用藥情況，監(jiān)測中成藥發(fā)生不良反應的危險因素等。所有分析過程均需報告采用何種統(tǒng)計方法。

2.7.2 統(tǒng)計分析內(nèi)容 分清基于監(jiān)測目的所進行的統(tǒng)計分析和因數(shù)據(jù)驅(qū)使的分析。比如完成預先確定的針對主要研究目標的分析（基線特征，主要監(jiān)測指標和次要監(jiān)測指標，ADR/ADE相關因素分析）；此外可做相關探索性分析。

2.7.3 缺失數(shù)據(jù)的處理 研究中缺失數(shù)據(jù)，應報告各變量、各分析步驟上缺失值的數(shù)量，對于缺失值的填補和分析方法，說明其原理和假定進行描述。

2.7.4 混雜因素的處理 安全性監(jiān)測研究中存在眾多混雜因素，有可能是藥物的使用劑量、合并用藥、合并疾病、入院病情等，為了平衡混雜因素，應用何種統(tǒng)計分析方法進行處理。

2.7.5 敏感性分析 如果采用了敏感性分析，則應報告敏感分析的結(jié)果和目的。

通過報告上述統(tǒng)計方法，讀者才能更好的理解監(jiān)測過程中數(shù)據(jù)的可靠性及監(jiān)測結(jié)果的精確度。

通過對中成藥安全性監(jiān)測，可以對該藥品的效益風險評估有更深刻的認識。如果效益風險評估的結(jié)果是效益大于風險時，可以采取修改完善說明書的方法，為臨床用藥提供更完善的數(shù)據(jù)，包括在藥品說明書中補充新的信息，如不良反應、禁忌癥、警告、注意事項、藥物相互作用等；限制或修改適應癥范圍；對可能出現(xiàn)的不良反應的治療建議。

與此同時，七大核心要素對于如何報告中成藥安全性監(jiān)測將起到良好的引導作用。使國家食品藥品監(jiān)督管理總局和藥品生產(chǎn)企業(yè)更充分的認識所監(jiān)測藥品的安全性問題，進一步改善提高中成藥質(zhì)量，同時通過對中成藥不良反應發(fā)生特征等研究，不良反應的發(fā)生有無規(guī)律性，為下一步風險評估提供依據(jù)。

3 藥品安全性監(jiān)測報告規(guī)范的價值展望

本團隊對于具體報告中成藥安全性監(jiān)測的規(guī)范已經(jīng)形成初稿，不日即將發(fā)布，希望通過這樣一份基于實踐經(jīng)驗和參考國內(nèi)外相關報告規(guī)范以及法規(guī)的工作，能夠有益于日后的藥品安全性監(jiān)測研究及監(jiān)測報告的規(guī)范。

本藥品安全性監(jiān)測報告規(guī)范探討了藥品安全性監(jiān)測報告所需系列清單，用于規(guī)范報告藥品安全性監(jiān)測中設計、實施、結(jié)果分析以及原始材料提供等，旨在能夠全面、真實、清楚、準確報告藥品安全性監(jiān)測，進而促進藥品安全性監(jiān)測方法學質(zhì)量。完整、準確和透明的監(jiān)測報告有助于傳播、解釋、轉(zhuǎn)化和重復，利于研究成果的推廣應用，為臨床實踐和制定醫(yī)療衛(wèi)生政策提供高質(zhì)量的臨床證據(jù)。

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[責任編輯 曹陽陽]