掠影

MIL77抗體

編者按：

2012～2017年，我國(guó)研發(fā)埃博拉抗體MIL77和重組埃博拉疫苗的階段性成果陸續(xù)在國(guó)際期刊上發(fā)表，其中不乏《科學(xué)》子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》、《柳葉刀》等極具國(guó)際影響力的期刊。本期特設(shè)掠影欄目，呈現(xiàn)論文的中文題名及摘要，附論文作者照片、他們對(duì)論文的補(bǔ)充說(shuō)明或媒體評(píng)論。讓我們一起快速領(lǐng)略他們的科研風(fēng)采吧。

由2種單克隆抗體構(gòu)成雞尾酒療法有效保護(hù)獼猴對(duì)抗埃博拉病毒Makona突變株

2014～2015年西非埃博拉疫情爆發(fā)，空前急需特異性治療策略。人鼠嵌合單克隆抗體（mAb）ZMapp曾被證明連續(xù)使用5 d對(duì)埃博拉病毒（Kikwit毒株）致死劑量感染的非人靈長(zhǎng)類(lèi)（NHPs）有效，在此次疫情中用于一些患者的治療。在本研究中，我們證明了使用2個(gè)抗體組成的MIL77E雞尾酒，其劑量為50 mg/kg、3 d，對(duì)Makona突變株（導(dǎo)致2014～2015年埃博拉疫情爆發(fā)的毒株）致死劑量攻毒的NHPs起到了完全保護(hù)作用，而同樣的ZMapp配方則保護(hù)了3只NHPs中的2只。MIL77E含2個(gè)嵌合型mAb，基于ZMapp中的mAb c13C6和c2G4的結(jié)構(gòu)，由CHO細(xì)胞表達(dá)。僅使用MIL77E的2個(gè)抗體的方法開(kāi)啟了一扇新的埃博拉病毒抗體雞尾酒治療方案之門(mén)。

2015年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院沈倍奮院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)制備了埃博拉抗體MIL77。2016年，經(jīng)加拿大國(guó)家公共衛(wèi)生局P4實(shí)驗(yàn)室證明，MIL77E對(duì)Makona突變株攻毒的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有保護(hù)作用，該結(jié)果發(fā)表于《科學(xué)》子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。

沈倍奮院士團(tuán)隊(duì)的呂明博士做了以下具體的補(bǔ)充：ZMapp是一種由3個(gè)特異性抗體組成的治療埃博拉病毒病的“雞尾酒療法”，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物感染模型中體現(xiàn)了良好的保護(hù)作用。MIL77抗體是在公開(kāi)ZMapp抗體序列的基礎(chǔ)上，采用我國(guó)自主產(chǎn)權(quán)的去巖藻糖化哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系生產(chǎn)的抗體。我們與加拿大公共衛(wèi)生局邱香果團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)一步對(duì)MIL77抗體進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)其所含3個(gè)抗體MIL77-1、MIL77-2、MIL77-3識(shí)別埃博拉病毒表面糖蛋白的抗原表位進(jìn)行理論預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，顯示MIL77-1和MIL77-2識(shí)別的表位基本重合，且與MIL77-3識(shí)別的表位不同。基于MIL77抗體識(shí)別表位特征，我們?cè)O(shè)想由MIL77（1+3），即該論文中的MIL77E替代MIL77。

1000倍LD50埃博拉病毒（2014～2015年疫情Makona突變株）肌內(nèi)注射獼猴，建立感染模型；感染后第3、6、9天尾靜脈輸注給予50mg/kg抗體治療；觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存情況、體重、體溫、血生化、血常規(guī)、體內(nèi)病毒水平等變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MIL77（1+3）組合優(yōu)效于MIL77（1+ 2+3）組合，可以達(dá)到100%保護(hù)率。

沈倍奮院士和團(tuán)隊(duì)成員工作照左上為沈院士在分析MIL77識(shí)別的埃博拉病毒抗原表位，右上為沈院士指導(dǎo)呂明博士工作

特異性藥物應(yīng)急快速生產(chǎn)是等全球公共安全衛(wèi)生事件的關(guān)鍵，而ZMapp抗體采用植物煙草系統(tǒng)生產(chǎn)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，制約了其應(yīng)急使用。我們這項(xiàng)研究的意義顯而易見(jiàn)：采用哺乳動(dòng)物細(xì)胞體系，大大縮短了生產(chǎn)周期，提高了生產(chǎn)效率；將MIL77由3個(gè)抗體優(yōu)化為2個(gè)抗體，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本，為有效應(yīng)對(duì)埃博拉病毒病奠定了基礎(chǔ)。

[1]Qiu X,Audet J,LvM,et al.Two-mAb cocktail protects macaques against the Makona variant of Eb?ola virus[J].Sci Transl Med,2016,8(329):329ra33.

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.01.010