鄒良旺，趙喜越，邱恩毅，徐李娟，單云峰

（1.溫州市龍灣區(qū)第一人民醫(yī)院 外科，浙江 溫州 325024；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325015；3.溫州市中心醫(yī)院 放化療科，浙江 溫州 325000）

?文 獻 研 究?

氟比洛芬酯與曲馬多術后鎮(zhèn)痛效果及藥物不良反應的Meta分析

鄒良旺1，趙喜越2，邱恩毅3，徐李娟2，單云峰2

（1.溫州市龍灣區(qū)第一人民醫(yī)院 外科，浙江 溫州 325024；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 溫州 325015；3.溫州市中心醫(yī)院 放化療科，浙江 溫州 325000）

目的:比較分析氟比洛芬酯與曲馬多的術后鎮(zhèn)痛效果及藥物不良反應發(fā)生情況。方法:檢索中國知網、萬方數據庫等中文數據庫及Medline、Pubmed等外文數據庫，收集2006年1月至2015年5月間有關氟比洛芬酯與曲馬多術后鎮(zhèn)痛效果比較的臨床隨機對照試驗；根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0對納入研究的文獻進行質量評價；應用RevMan5.1軟件對相應研究指標進行Meta分析。結果:共納入10篇文獻，共計728例患者；療效方面:氟比洛芬酯組術后鎮(zhèn)痛效果與曲馬多組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；藥物不良反應方面:氟比洛芬酯組惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于曲馬多組（RR=0.36，95%CI:0.26～0.50，P＜0.001），頭暈發(fā)生率也顯著低于曲馬多組（RR=0.46，95%CI:0.26～0.83，P=0.01）；漏斗圖表明各項指標沒有顯著性發(fā)表偏倚。結論:氟比洛芬酯術后鎮(zhèn)痛的效果與曲馬多相當，但惡心、嘔吐、頭暈等藥物不良反應的發(fā)生率都明顯低于曲馬多。

氟比洛芬酯；曲馬多；藥物不良反應；Meta分析

有效的術后鎮(zhèn)痛可以緩解手術患者的疼痛，阻斷不良的應激反應，加速患者機體免疫功能的恢復，從而有利于患者的術后康復，改善預后與轉歸[1-3]。本研究通過分析現有的有關氟比洛芬酯（化學名:丙酸-1-乙酰氧基乙酯）與曲馬多術后鎮(zhèn)痛效果比較的臨床隨機對照試驗，對氟比洛芬酯的臨床效果及藥物不良反應作出評價，進而為臨床合理應用該藥提供循證醫(yī)學證據?，F報告如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 以2006年1月至2015年5月公開發(fā)表的有關氟比洛芬酯注射液與曲馬多注射液用于術后鎮(zhèn)痛效果比較的隨機對照研究（限中英文文獻）為研究對象。檢索中國知網、萬方數據庫等中文數據庫及Medline、Pubmed、SCI等外文數據庫。檢索詞包括氟比洛芬酯、曲馬多、術后鎮(zhèn)痛、flurbiprofen axetil、tramadol、postoperative analgesia，并限定為隨機對照試驗。手工并機檢查找相關參考文獻。根據檢索到的題目及摘要檢索全文或直接與作者聯系向其索取全文。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:所納入的臨床研究必須為隨機、對照；試驗組采用氟比洛芬酯注射液注射，對照組采用曲馬多注射液注射。排除標準:①回顧性研究的、治療對照設置方法錯誤的、非隨機和（或）隨機方法不正確的文獻；②對照組未采用曲馬多注射液，而是采用其他如安慰劑、嗎啡或地佐辛等鎮(zhèn)痛藥物。閱讀全文后，根據以上納入與排除標準，最后確定納入本次Meta分析的研究。

1.3 質量評價 根據Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0對納入本研究的文獻進行質量評價。分別由2位評價員進行獨立評級及交叉核對，如遇分歧再由第三位評價員協助評級（A、B、C級）。質量評價標準如下:①是否采用了正確的隨機分配方法；②是否正確地進行分配隱藏；③是否采取盲法，以及對哪些人進行了盲法；④隨訪及失訪的情況。如果以上4條質量評價標準均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，評為A級；如果其中1條或多條質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中度偏倚的可能性，評為B級；如果其中1條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為C級。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 使用Cochrane協作網提供的RevMan5.1軟件對各項指標進行Meta分析。計量資料以均差（MD）或標準化MD表示，計數資料采用相對危險度（RR）表示。通過對各項指標的森林圖Q檢驗所示的P值及I2值進行異質性檢驗:不存在異質性（P＜0.1和I2＜50%）則選用固定效應模型分析，如存在異質性（P＜0.1，I2＞50%）則采用隨機效應模型；并分析異質性的原因，分層處理異質性的不同來源。必要時，采用敏感性分析，以檢驗結果的穩(wěn)定性，對發(fā)表偏倚再進行測定分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 入選文獻基本情況 根據題目、摘要及排除標準，共有10個獨立的臨床隨機對照試驗納入Meta分析（文獻4-13），見表1。共728例患者納入本研究，氟比洛芬酯組376例，曲馬多組352例。所有病例均為術后患者，且大部分是腹腔鏡術后患者，均報道了術后疼痛發(fā)生與否及疼痛強度評分。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻的質量評價 所納入的10篇文獻均提及為隨機對照研究，有3篇文獻提及分組方法（隨機數字法或計算機隨機）。研究質量評價結果:1篇A級，3篇B級，6篇C級，見表2。

2.3 臨床療效 術后各時間點氟比洛芬酯組與曲馬多組2組間視覺模擬評分（visual analoguescale，VAS）差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 藥物不良反應 全部文獻進行Meta分析，氟比洛芬酯組惡心、嘔吐的發(fā)生率顯著低于曲馬多組（RR=0.36，95%CI:0.26～0.50，P＜0.001），見圖1；排除非腹腔鏡手術文獻進行第2次Meta分析，氟比洛芬酯組惡心、嘔吐的發(fā)生率也顯著低于曲馬多組（RR=0.32，95%CI:0.21～0.50，P＜0.001），見圖2。氟比洛芬酯組頭暈發(fā)生率顯著低于曲馬多組（RR=0.46，95%CI:0.26～0.83，P=0.01），見圖3；排除非腹腔鏡手術文獻進行第2次Meta分析，頭暈發(fā)生率也顯著低于曲馬多組（RR=0.37，95%CI: 0.17～0.80，P=0.01），見圖4。漏斗圖表明各項指標沒有顯著性發(fā)表偏倚，見圖5-6。

表2 納入文獻的質量評價

圖1 氟比洛芬酯組與曲馬多組惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析

圖2 排除非腹腔鏡手術文獻后氟比洛芬酯組與曲馬多組惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析

3 討論

術后疼痛是機體受到手術刺激（組織損傷）后的一種反應，是由于術后化學、機械或溫度改變刺激傷害感受器導致的急性炎性疼痛，通常持續(xù)不超過7 d；但如果不能在早期被充分控制，則可能發(fā)展為慢性術后疼痛或持續(xù)術后疼痛，其性質也有可能轉變?yōu)樯窠洸±硇蕴弁椿蚧旌闲蕴弁础Ｋ?，早期有效的術后鎮(zhèn)痛不但可以減輕患者的痛苦，同時也有利于疾病的康復，有巨大的社會及經濟效益[1]。本研究所采用的氟比洛芬酯注射液及曲馬多注射液都適用于術后急性疼痛的治療；同時本研究中728例手術患者大部分為腹腔鏡術后患者，腹腔鏡術后疼痛又有其自身的特點，包括氣腹后膈肌上抬直接刺激膈神經、氣腹引起內臟黏膜的暫時性缺血缺氧、高碳酸血癥強化組織炎癥反應及術后殘留的CO2在水分的作用下轉變成為碳酸持續(xù)刺激腹膜等[12]。這些均是非甾體抗炎藥用于腹腔鏡術后疼痛治療的病理生理基礎[11]。

圖3 氟比洛芬酯組與曲馬多組頭暈發(fā)生率的Meta分析

圖4 排除非腹腔鏡手術文獻后氟比洛芬酯組與曲馬多組頭暈發(fā)生率的Meta分析

圖5 氟比洛芬酯組與曲馬多組惡心嘔吐發(fā)生率比較的漏斗圖

圖6 氟比洛芬酯組與曲馬多組頭暈發(fā)生率比較的漏斗圖

氟比洛芬酯是全球第一個可以通過靜脈給藥的一種具有靶向鎮(zhèn)痛效果的非選擇性非甾體抗炎藥[14]，是氟比洛芬進行酯化后得到的前體藥，具有一定的親脂性，將其溶于大豆油中利用特殊工藝制成的以軟基質油為內層、以卵磷脂為外膜的脂微球（lip-microspheres，LM）載體內，通過靜脈注射進入血液后，因其在組織分布上與脂質體相似，可以靶向聚集在手術切口及炎癥部位[10]。到達靶向部位的氟比洛芬酯從LM釋放出來后，在羧基酯酶作用下迅速水解成氟比洛芬，隨后被巨噬細胞和中性粒細胞等前列腺素合成細胞攝取，抑制前列腺素的生物合成，進而減少手術創(chuàng)傷的炎癥反應及組織水腫，并有效地減少末梢的傷害性感覺及疼痛知覺，而達到鎮(zhèn)痛的效果[12]。靜脈注射氟比洛芬酯15 min出現鎮(zhèn)痛效果，30 min鎮(zhèn)痛效果顯著，1～5 h達到最佳鎮(zhèn)痛效果；其生物半衰期為5.8 h[15-16]；用藥24 h后約50%從尿中排出，主要代謝產物為2-（2-羥基-2-氟-4-聯苯基）丙酸及其聚合物。相比之下，曲馬多是一種非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，有2種異構體:（+）-曲馬多和（-）-曲馬多；前者及其代謝產物（+）-0-去甲基曲馬多（M1）是μ阿片受體激動劑，兩者又分別抑制中樞5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高了對脊髓疼痛傳導的抑制作用；2種異構體的協同作用又增強了鎮(zhèn)痛效果[17]。靜脈注射曲馬多起效迅速，2 h即可達到最佳鎮(zhèn)痛效果，其生物半衰期為6 h；用藥24 h后約80%的原形及其代謝產物從腎排出。本研究中2組在術后鎮(zhèn)痛效果方面差異無統(tǒng)計學意義，術后各時間點氟比洛芬酯組與曲馬多組2組間VAS評分的差異均無統(tǒng)計學意義；最佳鎮(zhèn)痛效果均出現在術后4～6 h。但靜脈注射曲馬多后同時也作用于外周迷走神經末梢及中樞的疼痛觸發(fā)帶的化學受體易產生明顯的不良反應，如頭暈、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢等[3，17]；靜脈注射氟比洛芬酯，避免了對胃腸道黏膜的直接刺激，同時其主要針對致痛因子進行靶向抑制，對中樞神經系統(tǒng)并無直接作用，故臨床上較少出現頭暈、惡心、嘔吐等不良反應[4]。本研究也表明氟比洛芬酯組頭暈、惡心及嘔吐等藥物不良反應的發(fā)生率均顯著低于曲馬多組。

綜上所述，氟比洛芬酯與曲馬多均為臨床強效止痛藥，二者鎮(zhèn)痛效果比較差異無統(tǒng)計學意義，但前者用藥后不良反應發(fā)生率明顯低于后者，權衡利弊，可優(yōu)選氟比洛芬酯作為首選術后鎮(zhèn)痛藥物，尤其適用腹腔鏡術后患者。然而，本研究亦存在自身的不足，如入選的文獻僅為10篇、入選患者共728例以及研究質量評價A級僅有1篇等，需進一步大樣本的研究證實。

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（本文編輯：趙翠翠）

A Meta-analysis of f urbiprofen axetil versus tramadol in postoperative analgesia effect and adverse drug reactions

ZOU Liangwang1, ZHAO Xiyue2, QIU Enyi3, XU Lijuan2, SHAN Yunfeng2.
1.Department of Surgery, Wenzhou Longwan First People’s Hospital, Wenzhou, 325024; 2.Department of Anesthesiology, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 3.Department of Radiotherapy and Chemotherapy, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou, 325000

Objective:To compare and analyze f urbiprofen axetil with tramadol in postoperative analgesic effect and the occurrence of adverse drug reactions.Methods:All the randomized controlled trials referring to the comparison of f urbiprofen axetil and tramadol in postoperative analgesia effect and adverse drug reactions were searched in the domestic and foreign databases (such as CNKI, WanFang database, Medline and Pubmed) in January 2006 to May 2015. The enrolled published literatures were analyzed using Meta-analysis method with RevMan 5.1 statistical analysis software.Results:Ten separate clinical randomized controlled trials including 728 cases were researched with the Meta-analysis. Objective responsiveness: there is no signif cant difference between the postoperative analgesia effect of f urbiprofen axetil group and that of tramadol group; But in the adverse drug reactions: the incidence of nauses and vomiting were lower in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group (P＜0.001), the RR and 95%CI were 0.36 (0.26-0.50). The incidence of dizziness was lower in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group (P=0.01), the RR and 95%CI were 0.46 (0.26-0.83). The funnel plots showed no signif cant publication bias in each indexes.Conclusion:The roles of postoperative analgesia effect in f urbiprofen axetil group are similar to tramadol group, but the incidence of adverse drug reactions are less in the f urbiprofen axetil group than that in the tramadol group.

f urbiprofen axetil; tramadol; adverse drug reactions; Meta-analysis

R614

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.03.011

2016-04-05

鄒良旺（1983-），男，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。

單云峰，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，Email: 13808807@qq.com。