李曉晨 劉先勝 劉馗 曹勇

肺奴卡菌病1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李曉晨 劉先勝 劉馗 曹勇

肺奴卡菌病多見(jiàn)于免疫功能抑制或受損的患者，在免疫功能正?；颊咻^少見(jiàn)。我們通過(guò)回顧分析1例慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張患者肺奴卡菌感染的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及診療經(jīng)過(guò)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)探討肺奴卡菌病的臨床特點(diǎn)及診療進(jìn)展。

病例資料

患者，男，66歲，因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱一周”于2016年6月14日入院。患者1周前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)畏寒寒戰(zhàn)，體溫最高39.2℃，發(fā)熱高峰多在晚9時(shí)至凌晨1時(shí)間，用退熱藥物(雙氯芬酸鈉)后體溫可降至正常，咳嗽，咳黃膿痰，痰量多，咳嗽劇烈時(shí)伴氣喘及胸悶，伴納差、頭痛。無(wú)胸痛，無(wú)咯血，無(wú)心悸，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)黑便，無(wú)腰痛及尿頻尿急等不適。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸片提示“左下肺陰影”，給予哌拉西林抗感染治療以及祛痰等對(duì)癥治療，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步治療來(lái)我院，以“肺部塊影原因待查”收住院。既往患者有長(zhǎng)期吸煙史20年，每天2包，長(zhǎng)期飲酒史20年，每天2兩。于2015年曾在我院診斷雙下支氣管擴(kuò)張?；颊叻裾J(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病及血液病史，無(wú)肝炎、結(jié)核病等傳染病史，無(wú)過(guò)敏史，無(wú)手術(shù)、外傷史。

入院體格檢查：T 39.2℃，P 110bpm，R 30bpm，Bp 122/70mmHg，SPO285%，氣短，說(shuō)話無(wú)力，消瘦，三凹征，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，口唇紫紺，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及少許哮鳴音及散在濕啰音，余無(wú)特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù) 19.05 *109/L，中性粒細(xì)胞(%) 89.0 %，血沉 75 mm/H，超敏C反應(yīng)蛋白 223.2 mg/L。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、結(jié)核T-SPOT陰性。血?dú)夥治?吸氧情況下)、肝腎功能、肺癌標(biāo)志物、免疫球蛋白AGM正常范圍。乙肝兩對(duì)半、丙肝抗體、HIV抗體以及梅毒抗體均為陰性。6月16日胸部CT提示：雙肺感染性病變伴部分支氣管局限性擴(kuò)張；左肺下葉部分實(shí)變；雙肺氣腫伴多發(fā)肺大皰形成(圖1A)。腹部CT未見(jiàn)異常。電子支氣管鏡檢查，鏡下可見(jiàn)：雙側(cè)支氣管可見(jiàn)較多黃白色粘稠痰液堵塞管腔，反復(fù)抽吸后可見(jiàn)支氣管管壁黏膜腫脹，左下葉支氣管開(kāi)口略顯狹窄，于左下葉基底段支氣管取材送檢，并局部行支氣管肺泡灌洗，收集灌洗液查細(xì)胞學(xué)及病原學(xué)培養(yǎng)。次日行B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢(以左下肺后側(cè)胸壁病變最明顯處為穿刺點(diǎn))，兩次病理結(jié)果均提示慢性炎癥改變，肉芽組織及纖維結(jié)締組織增生明顯，伴大量急、慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)提示奴卡菌屬感染；經(jīng)皮肺活檢組織學(xué)培養(yǎng)亦提示奴卡菌屬感染。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療一周，復(fù)查胸部CT病變無(wú)明顯改善(圖1B)。依據(jù)支氣管肺泡灌洗液及肺組織培養(yǎng)結(jié)果行針對(duì)性抗奴卡菌感染治療，給予抗感染(莫西沙星，0.4g， 每天1次，靜滴；復(fù)方磺胺甲惡唑片，0.96g，每天2次，口服)；同時(shí)給予沐舒坦祛痰，胸腺五肽注射液提高免疫力。7月1日患者咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)正常范圍，胸部CT提示：左肺下葉實(shí)變較前(2016.6.24)吸收好轉(zhuǎn)(圖1C)?；颊叱鲈?，帶藥復(fù)方磺胺甲惡唑片及莫西沙星片。8月30日患者復(fù)診，肺部CT提示肺部病變范圍較前明顯縮小(圖1D)。

討 論

通過(guò)對(duì)既往文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，奴卡菌屬于放線菌目，為革蘭陽(yáng)性、抗酸染色弱陽(yáng)性的需氧菌，自然界廣泛存在，是機(jī)會(huì)致病菌，多見(jiàn)于免疫功能抑制或受損患者，尤其是細(xì)胞免疫，包括淋巴瘤、惡性實(shí)體瘤、HIV感染者、器官移植、造血干細(xì)胞移植和長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑患者。實(shí)體器官移植的患者中奴卡菌感染率高達(dá)0.6%-3%，其中肺移植患者發(fā)生率最高[1]。由于奴卡菌感染的診斷率較低，其發(fā)病率可能被大大低估了。

奴卡菌主要經(jīng)呼吸道和皮膚傷口侵入機(jī)體，其中肺奴卡菌病最常見(jiàn)[2]。肺奴卡菌病臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)均不典型，總結(jié)國(guó)內(nèi)84例肺奴卡菌感染顯示最常見(jiàn)的臨床癥狀為咳嗽、咳黃痰(73%)及發(fā)熱(65%)，其次為胸痛(27%)、氣急(11%)等。影像學(xué)表現(xiàn)以胸腔積液(26%)、厚壁空洞(17%)、實(shí)變影(13%)及浸潤(rùn)影(13%)為主。國(guó)外資料[3]顯示肺多發(fā)實(shí)變?yōu)樽畛Ｒ?jiàn)，其中近1/3伴有空洞形成。此外，肺奴卡菌可表現(xiàn)為肺單個(gè)或多發(fā)結(jié)節(jié)、胸腔積液，甚至侵犯胸壁，形成膿腫或膿胸[4]。

圖1 胸部CT檢查圖片 A圖為患者入院時(shí)胸部CT檢查圖片，肺窗可見(jiàn)左下肺實(shí)變影及雙肺多發(fā)條索影，縱隔窗可見(jiàn)左下肺大片高密度影；B圖為針對(duì)性抗奴卡菌治療時(shí)胸部CT檢查圖片，肺窗左下葉實(shí)變范圍與A圖比無(wú)明顯變化，縱隔窗可見(jiàn)支氣管氣象及少量胸腔積液；C圖為T(mén)MP-SMX聯(lián)合莫西沙星治療一周后的胸部CT檢查圖片，左下葉實(shí)變范圍明顯縮小，胸腔積液消失。D圖為T(mén)MP-SMX聯(lián)合莫西沙星治療2月后的胸部CT檢查圖片，左下葉實(shí)變范圍較前明顯縮小。

33%的患者通過(guò)痰奴卡菌陽(yáng)性而確診(33%)，其次是膿液(21%)及胸水涂片(20%)，通過(guò)支氣管分泌物陽(yáng)性確診的患者僅2%。奴卡菌可在大多數(shù)非選擇性培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，如果標(biāo)本含有混合菌，奴卡菌菌落容易被其他生長(zhǎng)較快的細(xì)菌菌落所掩蓋，使用選擇性培養(yǎng)基(如加抗生素的Thayer-Martin瓊脂培養(yǎng)基)可提高培養(yǎng)陽(yáng)性率。奴卡菌的生長(zhǎng)周期可達(dá)數(shù)周，因此標(biāo)本的培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)[5]。采用16S rRNA基因擴(kuò)增和測(cè)序等分子診斷方法可以對(duì)奴卡菌進(jìn)行快速的鑒定和分型。

肺奴卡菌感染在支氣管結(jié)構(gòu)破壞或局部防御功能損傷的免疫功能正常人群也可發(fā)生，比如支氣管擴(kuò)張、慢阻肺、肺結(jié)核等[6]。宋秀杰等報(bào)道的84例奴卡菌感染患者最常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(17%)，此外，2例合并支氣管擴(kuò)張，1例合并慢性支氣管炎。高志凌等報(bào)道11例奴卡菌肺部感染的ICU患者中7例合并慢阻肺。一項(xiàng)納入30例慢阻肺患者合并肺奴卡菌病的回顧性研究顯示最常見(jiàn)的臨床癥狀是咳嗽和呼吸困難(90%)，56.7%的患者存在呼吸衰竭，實(shí)驗(yàn)室最常分離出的奴卡菌為蓋爾森基興奴卡氏菌(68%)，患者的一月死亡率達(dá)17%，總死亡率高達(dá)33%，且與激素的使用和抗感染療程短密切相關(guān)[7]。

目前，由于缺乏大樣本前瞻性研究，尚無(wú)切實(shí)的依據(jù)提供最佳的抗菌治療方案。體外藥敏試驗(yàn)是幫助臨床決策的有力手段，常見(jiàn)的敏感藥物包括磺胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、糖肽類(lèi)、青霉素類(lèi)、頭孢類(lèi)等?；前奉?lèi)，包括磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑(TMP-SMX)，雖然是抑菌劑，在臨床應(yīng)用最普遍。大部分的奴卡菌對(duì)TMP-SMX敏感，豚鼠耳炎奴卡菌對(duì)TMP-SMX耐藥，新奴卡菌和鼻疽奴卡菌對(duì)其部分耐藥。但藥敏結(jié)果與臨床療效并非高度一致，75%的耐藥菌株在臨床應(yīng)用中仍然對(duì)TMP-SMX敏感[8]。TMP-SMX的常規(guī)治療劑量為25-50mg/kg/d，高劑量的藥物導(dǎo)致副作用發(fā)生率增加，包括骨髓抑制、肝毒性和腎功能不全等。比阿培南相比美羅培南或厄他培南活性更強(qiáng)[9]。米諾環(huán)素的抑菌作用和莫西沙星的殺菌作用較強(qiáng)。阿米卡星和利奈唑胺對(duì)所有已知奴卡菌屬均有較強(qiáng)的抗菌活性，但副作用多。青霉素類(lèi)藥物對(duì)部分奴卡菌有效[8]。

對(duì)于大多數(shù)奴卡菌，初始治療推薦使用聯(lián)合治療，常用的聯(lián)用方案包括TMP-SMX和阿米卡星、TMP-SMX和比阿培南、比阿培南和頭孢噻肟、阿米卡星和頭孢噻肟、阿米卡星和比阿培南等。病情嚴(yán)重的奴卡菌感染可采用三藥治療，單藥治療通常作為癥狀緩解后的序貫治療。免疫功能正常患者的抗菌療程通常為6-12個(gè)月，免疫功能抑制的肺奴卡菌感染患者治療療程須達(dá)到12個(gè)月以上。本例患者采用TMP-SMX與喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)合治療，住院期間癥狀明顯緩解，病灶范圍縮小，但因未如期復(fù)診，無(wú)法評(píng)估療效。

部分研究顯示高危人群(HIV感染者等)預(yù)防性使用TMP-SMX可以降低奴卡菌感染發(fā)生率[10]，而一些研究認(rèn)為對(duì)奴卡菌感染發(fā)生無(wú)顯著影響[11]，這可能與TMP-SMX的使用劑量及療程相關(guān)。目前奴卡菌感染的預(yù)防性抗生素應(yīng)用仍然存在爭(zhēng)議。

本文中該例肺奴卡菌病患者病史完整清晰，因?yàn)槿缦聨讉€(gè)特點(diǎn)，我們?cè)诖诉M(jìn)行報(bào)道，希望引起同行注意。本例患者雖然存在支氣管擴(kuò)張這一基礎(chǔ)疾病，但無(wú)免疫功能抑制或受損，按既往文獻(xiàn)分析，不屬于奴卡菌易感人群，提示需要警惕奴卡菌在免疫力正常人群中致??；患者發(fā)病大半年前肺部影像學(xué)并無(wú)塊影及肺部實(shí)變表現(xiàn)，因此對(duì)比發(fā)病時(shí)肺部影像學(xué)表現(xiàn)，極易誤導(dǎo)診斷肺部新生物；患者多次痰培養(yǎng)無(wú)特殊發(fā)現(xiàn)，經(jīng)支氣管鏡取支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，及經(jīng)皮肺活檢取肺組織培養(yǎng)方獲取有效病原學(xué)診斷，提示需要盡可能多途徑獲取病原學(xué)依據(jù)；治療方面及時(shí)選用敏感抗生素，適當(dāng)使用增強(qiáng)免疫藥物，有助患者病灶吸收。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.05.052

430030 湖北 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，衛(wèi)生部呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

曹勇，E-mail：george5900@sina.com

2016-09-02]