左 晟，劉建明，朱 珍，李 虹，宋 爽，柳 毅，孔志斌，殷少軍

尼可剎米在慢性阻塞性肺疾病合并肺性腦病中的應(yīng)用

左 晟1，劉建明2，朱 珍1，李 虹1，宋 爽1，柳 毅1，孔志斌1，殷少軍1

（1.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，上海 201306；2.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

目的 探討尼可剎米在無(wú)創(chuàng)正壓通氣（NIPPV）治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肺性腦病中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選擇86例COPD合并肺性腦病患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各43例。兩組均予抗感染、祛痰、抗炎、解痙等常規(guī)治療及NIPPV，治療組加用呼吸興奮劑尼可剎米，以5 mg/min的速度持續(xù)泵入，連用72 h。比較兩組患者血?dú)夥治?、住院時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 治療后兩組患者動(dòng)脈血?dú)饧案窭垢缭u(píng)分（GCS評(píng)分）均較治療前改善（P＜0.05），治療組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），治療組氣管插管率低于對(duì)照組（P＜0.05），無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間（好轉(zhuǎn)脫機(jī)）及平均住院時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），死亡率低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 在NIPPV的基礎(chǔ)上加用尼可剎米，可改善COPD合并肺性腦病患者的預(yù)后，具有良好的治療作用。

尼可剎米；無(wú)創(chuàng)正壓通氣；慢性阻塞性肺疾??；肺性腦病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）系呼吸內(nèi)科常見(jiàn)病、多發(fā)病，有較高的致殘率和病死率，嚴(yán)重危害人民健康。疾病進(jìn)展惡化可導(dǎo)致Ⅱ型呼吸衰竭、肺性腦病。無(wú)創(chuàng)正壓通氣（non-invasive positive pressure ventilation，NIPPV）在肺性腦病的臨床實(shí)踐中逐漸增多。但肺性腦病患者常有意識(shí)障礙，氣道痰堵阻力增加，自主呼吸功能較差，而NIPPV需要有一定強(qiáng)度的自主呼吸作為觸發(fā)壓力，同時(shí)需患者清醒配合，因此NIPPV在肺性腦病患者中的應(yīng)用尚存爭(zhēng)議[1]。呼吸興奮劑具有興奮呼吸中樞、改善通氣的作用，在無(wú)創(chuàng)正壓通氣的過(guò)程中聯(lián)用是否可以讓患者獲益更多，上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院在臨床實(shí)踐中取得一定經(jīng)驗(yàn)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月-2015年9月在本院住院的COPD合并肺性腦病患者86例。其中，男性65例，女性21例；年齡50～90歲，平均（65.5±12.3）歲；病程3～35年，平均（12.5±5.8）年。所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[2]COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。肺性腦病參考全國(guó)第3次肺心病會(huì)議制定的要求[3]。同時(shí)合并以下任一情況者不予納入：惡性腫瘤、嚴(yán)重肝臟腎臟或血液系統(tǒng)疾患、嚴(yán)重心律失常、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需使用血管活性藥物、氣道大量分泌物存在高度窒息風(fēng)險(xiǎn)。隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組各43例，其中治療組男性33例，女性10例，年齡50～90歲，平均（65.9±12.6）歲，病程（10.5± 6.8）年，格拉斯哥評(píng)分：（11.2±0.7），血?dú)夥治觯簆H：（7.18±0.06），動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）：（46.8±7.1）mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）：（95.9±12.2）mmHg，SaO2：（69.5±7.3）%；對(duì)照組男性32例，女性11例，年齡52～89歲，平均（63.7±12.1）歲，病程（11.2± 5.2）年，格拉斯哥評(píng)分：（11.3±0.5），血?dú)夥治觯簆H：（7.19±0.05），PaO2：（45.5±6.3）mmHg，PaCO2：（96.7± 11.6）mmHg，SaO2：（70.1±7.1）%；兩組患者性別、年齡、病程及疾病嚴(yán)重程度（動(dòng)脈血?dú)饧案窭垢缭u(píng)分）等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。患者委托人都對(duì)治療內(nèi)容表示知曉，并已簽定同意書(shū)，同時(shí)研究?jī)?nèi)容已向單位倫理委員申報(bào)，并獲得批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

患者入院后常規(guī)予心電監(jiān)測(cè)，抗感染、祛痰、抗炎、解痙、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電酸堿平衡，防治并發(fā)癥等措施。兩組患者入院后均行NIPPV支持治療：予Res Med（VPAPⅢ ST-A）呼吸機(jī)輔助通氣，S/T模式，吸氣正壓（IPAP）由10 cmH2O開(kāi)始，根據(jù)患者耐受情況及血?dú)夥治雠c心電監(jiān)測(cè)指標(biāo)逐漸上調(diào)為10～20 cmH2O，呼氣壓力（EPAP）設(shè)置為4～6 cmH2O，氧氣流量設(shè)置為5～8L/min。治療組同時(shí)加用呼吸興奮劑尼可剎米，以5 mg/min的速度持續(xù)泵入，連用72 h。病情好轉(zhuǎn)時(shí)及時(shí)調(diào)整各項(xiàng)參數(shù)，并間斷減少上機(jī)時(shí)間直至撤機(jī)改用鼻導(dǎo)管吸氧。治療過(guò)程中若出現(xiàn)醫(yī)生床旁指導(dǎo)30 min仍難以配合耐受NIPPV或NIPPV 1～2 h后病情進(jìn)行性加重、意識(shí)障礙繼續(xù)惡化、呼吸窘迫進(jìn)行性加重、血?dú)夥治鼋Y(jié)果持續(xù)惡化，如PaCO2下降＜16%及PaO2＜40mmHg等，則即予有創(chuàng)機(jī)械通氣[4]。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者都在治療前和治療后2、24、48及72 h查血?dú)夥治?，比較兩組pH、SaO2、PaCO2及PaO2。觀察臨床癥狀的變化，進(jìn)行格拉斯哥評(píng)分（GCS評(píng)分），記錄無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、氣管插管和住院死亡以及住院時(shí)間等情況，同時(shí)觀察不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，同一時(shí)間點(diǎn)兩組均數(shù)的比較選用t檢驗(yàn)，率的比較選用χ2檢驗(yàn)，治療前與治療后各時(shí)間節(jié)點(diǎn)資料的比較，用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)脈血?dú)夥治龅谋容^

治療后兩組患者的動(dòng)脈血?dú)夥治龈黜?xiàng)指標(biāo)比治療前均有改善，pH升高、PaO2升高、PaCO2下降及SaO2上升，但治療組的pH升高、PaO2升高及PaCO2下降均早于對(duì)照組；治療組治療后的pH高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 格拉斯哥評(píng)分（GCS評(píng)分）

兩組患者治療后24、48和72 h的GCS評(píng)分均高于同組治療前（P＜0.05），治療組治療后2 h的GCS評(píng)分亦高于同組治療前（P＜0.05）；治療組治療后各時(shí)間段的GCS評(píng)分均高于對(duì)照組同時(shí)間段（P＜0.05），治療后2 h差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療結(jié)果的比較

治療組的無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間和住院時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）；死亡率和氣管插管率也比對(duì)照組低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者治療前后血?dú)夥治龅谋容^ （x±s）

表2 兩組患者治療前后GCS評(píng)分比較 （n=43，x±s）

2.4 不良反應(yīng)

加用尼可剎米的治療組并未見(jiàn)明顯副作用發(fā)生，如驚厥、抽搐、昏迷、嚴(yán)重心律失常、血壓升高等。

表3 兩組患者治療結(jié)果的比較 （n=43，x±s）

3 討論

COPD是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)病、多發(fā)病，有較高的致殘率和病死率，嚴(yán)重危害人民健康。疾病進(jìn)展惡化可導(dǎo)致Ⅱ型呼吸衰竭、肺性腦病，并成為患者死亡的首要原因。肺性腦病的發(fā)病機(jī)制目前還沒(méi)有完全被闡明，目前認(rèn)為與低氧、二氧化碳升高以及酸中毒有關(guān)系。

氣管插管或氣管切開(kāi)進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣是治療的重要手段，可以有效糾正患者的低氧及高碳酸血癥，糾正呼吸衰竭，改善腦功能；有創(chuàng)機(jī)械通氣雖能更好地改善患者肺臟的通氣換氣功能，但也更容易導(dǎo)致管路相關(guān)感染，造成脫機(jī)困難，嚴(yán)重者可能造成患者死亡[5]。而無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，需患者神清配合，意識(shí)障礙屬相對(duì)禁忌證。但隨著2003年非典防治中無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的廣泛使用，廣大醫(yī)務(wù)工作者積累了相對(duì)豐富的經(jīng)驗(yàn)，近年也逐步運(yùn)用于肺性腦病患者的治療[6-11]，劉奇[12]等通過(guò)薈萃分析顯示在密切監(jiān)測(cè)下NIPPV可降低慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）等所致高碳酸血癥性呼衰引起肺性腦病患者的總體住院病死率、氣管插管率，減少機(jī)械通氣相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。但臨床發(fā)現(xiàn)，NIPPV雖可使COPD患者的PaCO2較快降低，但呼吸中樞驅(qū)動(dòng)減弱、呼吸變慢，此時(shí)若不給予呼吸興奮劑治療，則可能出現(xiàn)呼吸抑制，從而導(dǎo)致呼吸機(jī)與患者本身呼吸頻率的不同步，導(dǎo)致肺性腦病的加重，嚴(yán)重者則需行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣[13]。

尼可剎米為常用的呼吸興奮劑，雖國(guó)外使用漸少甚至淘汰，國(guó)內(nèi)使用仍較多。此藥不但可以直接刺激呼吸中樞，也可直接作用于外周化學(xué)感受器，共同促進(jìn)呼吸頻率和幅度的增加，從而增加潮氣量，增加氧供和減少二氧化碳潴留，促進(jìn)神志轉(zhuǎn)清，改善患者與無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)的配合，提高通氣效能，形成良性循環(huán)，改善預(yù)后。本研究表明，在常規(guī)基礎(chǔ)治療和無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣的基礎(chǔ)上加用尼可剎米，患者血?dú)飧纳埔嗪糜诓⒃缬趯?duì)照組，無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組；筆者可以據(jù)此認(rèn)為在予以NIPPV治療中輔助使用尼可剎米可改善患者的血?dú)夥治鲋笜?biāo)，糾正低氧血癥及二氧化碳潴留，降低高碳酸血癥，改善肺通氣功能，縮短住院時(shí)間。與國(guó)內(nèi)學(xué)者[14-17]研究結(jié)果較為一致。而對(duì)照組中8例因治療效果不佳行氣管插管機(jī)械通氣，4例患者因病情嚴(yán)重?fù)尵葻o(wú)效死亡，可能與NIPPV過(guò)快降低肺性腦病患者的PaCO2、過(guò)快糾正患者的低氧血癥，患者自主呼吸驅(qū)動(dòng)力減弱，最終導(dǎo)致患者自主呼吸驅(qū)動(dòng)功能減弱、呼吸變慢，出現(xiàn)呼吸抑制，出現(xiàn)肺性腦病的加重，需行氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣，嚴(yán)重者出現(xiàn)死亡。

GCS評(píng)分是評(píng)價(jià)腦功能損傷程度的主要指標(biāo)之一[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后各時(shí)間段的GCS評(píng)分均高于對(duì)照組同時(shí)間段，治療后2 h差異尤明顯，且各個(gè)時(shí)間段GCS評(píng)分均早于對(duì)照組，提示應(yīng)用尼可剎米可通過(guò)增強(qiáng)患者的自主呼吸功能從而促進(jìn)患者腦神經(jīng)功能恢復(fù)，促進(jìn)肺性腦病患者的GCS評(píng)分的改善。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，加用尼可剎米的治療組并未見(jiàn)更多副作用的發(fā)生，如驚厥、抽搐、嚴(yán)重心律失常等，似乎與說(shuō)明書(shū)所述不符，可能本研究采用持續(xù)小劑量泵入有助于減少副作用的發(fā)生。但有學(xué)者認(rèn)為，隨著患者呼吸頻率及呼吸幅度的增加，其耗氧量也會(huì)增加，從而加重呼吸肌疲勞，故推斷長(zhǎng)期使用尼可剎米不利于患者的治療[19]。本研究尼可剎米使用時(shí)間為72 h，多長(zhǎng)時(shí)間算長(zhǎng)期使用尚未明確。但初步推斷：雖然尼可剎米使患者的氧耗量和二氧化碳產(chǎn)生量相應(yīng)增加，但其通過(guò)興奮中樞改善通氣并由此產(chǎn)生良性循環(huán)所帶來(lái)的獲益，應(yīng)足可彌補(bǔ)其增加的消耗，故只要營(yíng)養(yǎng)支持、氧氣供應(yīng)、呼吸機(jī)驅(qū)動(dòng)力得到保障的情況下，尼可剎米適度延長(zhǎng)使用時(shí)間仍可進(jìn)一步獲益。具體還能使用多長(zhǎng)時(shí)間可使患者最大限度從中獲益，有待后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，在NIPPV的基礎(chǔ)上加用呼吸興奮劑，可改善COPD合并肺性腦病患者的預(yù)后，具有良好的治療作用。

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（張西倩 編輯）

Application of Nikethamide in chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary encephalopathy

Sheng Zuo1,Jian-min Liu2,Zhen Zhu1,Hong Li1,Shuang Song1, Yi Liu1,Zhi-bin Kong1,Shao-jun Yin1
(1.Department of Respiratory Medicine,the Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 201306,China；2.Department of Respiratiory Medicine,the Third Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan 410013,China)

Objective To investigate the application value of Nikethamide in the treatment of non-invasive positive pressure ventilation(NIPPV)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)complicated with pulmonary encephalopathy.Methods Totally 86 COPD patients complicated with pulmonary encephalopathy were divided into treatment group and control group according to random principle,with 43 cases in each group.Both groups accepted NIPPV and conventional treatment including anti-infection,expectorant anti-inflammation and spasmolysis;in addition,the treatment group used respiratory stimulant Nikethamide,continuous pumping at a speed of 5 mg/min for 72 hours.Blood gas analysis,duration of hospital stay and clinical outcome were compared between the two groups.Results After treatment,the arterial blood gas and Glasgow score(GCS score)were improved in both groups(P＜0.05)which was more obvious in the treatment group than in the control group(P＜0.05),the endotracheal intubation rate of the treatment group was lower than that of the control group(P＜0.05),and the time of noninvasive ventilation(improvement in offline)and average hospitalization was shorter than that of the control group(P＜0.05),the mortality rate was lower than that of the control group(P＜0.05).Conclusions On the basis of NIPPV,Nikethamide can improve the prognosis of patients with COPD complicated with pulmonary encephalopathy, and has a good therapeutic effect.

Nikethamide;non-invasive positive pressure ventilation;chronic obstructive pulmonary disease; pulmonary encephalopathy

R563

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.024

1005-8982（2017）04-0116-05

2016-01-25