張欣

清遠(yuǎn)市技師學(xué)院，廣東清遠(yuǎn) 511517

血漿中低密度脂蛋白(LDL)是運(yùn)輸內(nèi)源性膽固醇的主要載體，他和細(xì)胞膜上的受體（LDL-R)結(jié)合降解轉(zhuǎn)化。當(dāng)LDL-R出現(xiàn)功能障礙時就會使血漿中的LDL-C的清除能力降低，其濃度將會升高，它會沉積在心腦等部位的動脈血管內(nèi)壁，使得動脈逐漸產(chǎn)生粥樣硬化性斑塊。醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，LDL及其所攜帶的膽固醇（LDL-C）偏高常會引起冠心病等心腦血管疾病。LDL中的ApoB100被LDL-R識別后固定在細(xì)胞膜的陷窩中后形成內(nèi)吞泡，在H+-ATPase作用下，LDL和LDL-R分離與溶酶體結(jié)合后再酶水解成為膽固醇，也可以由ACAT作用酯化存儲。所以血漿中65%～70%的LDL經(jīng)過LDL-R消耗清除，剩下部分基本由周圍組織異化。當(dāng)LDL-R缺陷時，就會造成LDL-C的濃度偏高。另外顆粒較小的LDL在進(jìn)入皮下組織后，被氧化成氧化修飾型低密度脂蛋白（Ox-LDL-C）。

1 匹伐他汀鈣

匹伐他汀的化學(xué)名稱：(+)-雙 {(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚酸}鈣。分子式：C50H46CaF2N2O8分子量：880.98Da。

匹伐他汀鈣口服后主要在小腸內(nèi)吸收，其主要存在于肝臟、腎、心臟組織等。在體內(nèi)通過環(huán)化為內(nèi)酯體，側(cè)鏈的β氧化，喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進(jìn)行代謝。它不通過CYP3A4代謝，很少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，在肝臟中90%以上是經(jīng)過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽2(OATP2)進(jìn)行的。代謝途徑包括：內(nèi)酯化、側(cè)鏈β氧化、氮萘環(huán)的羥基化作用及喹啉環(huán)水解等。匹伐他汀主要以原有形態(tài)形式存在，少量的代謝物主要為匹伐他汀內(nèi)酯。匹伐他汀的代謝物均通過膽汁進(jìn)入小腸，大部分通過消化道排出體外，部分可被重吸收，從尿中排泄的不足2%。

2 匹伐他汀的作用機(jī)制

2.1 藥理分析

HMG-CoA還原酶是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶。HMG-CoA還原酶到甲羥戊酸(MVA)的過程是HMGR的根本，所以可以認(rèn)為HMGR是MVA過程中的第一個限速酶。能限制肝細(xì)胞合成膽固醇的速度，所以有效的控制該酶可控制固醇合成達(dá)到降脂的目的。而從化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，其中活性最強(qiáng)的是4-氟苯基，而中央喹琳環(huán)的6,7,8位取代基和2-位烷基側(cè)鏈相比，2-位烷基側(cè)鏈的影響較大。所以匹伐他汀鈣有3個特點(diǎn)：①HMG-CoA還原酶可通過4-氟苯基和環(huán)丙基取代常用的異丙基來抑制合成 （豚鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證）。②匹伐他汀鈣在人體肝臟內(nèi)以原始形態(tài)存在時抑制干細(xì)胞HepG2合成膽固醇（豚鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證）。③HMG-CoA還原酶受到抑制后導(dǎo)致LDL-R密度增大。匹伐他汀鈣超低含量(1 μm)下能促使LDL-R中的mRNA產(chǎn)生，當(dāng)LDL-R增多后就會和更多的LDL結(jié)合，從而達(dá)到清除和降低LDL的目的。

2.2 藥代動力學(xué)分析

從國外數(shù)據(jù)來看單次給藥空腹和飯后比較，重復(fù)給藥第一天和最后一天比較都有Tmax延遲和Cma下降的特點(diǎn)，餐前和餐后單次給藥的AUC無明顯差異，而持續(xù)給藥的第一天和最后一天比較AUC略有些升高。而對于國內(nèi)的針對中國人的該方面的研究數(shù)據(jù)表明，該藥代動力數(shù)據(jù)和國外數(shù)據(jù)基本相同。

3 臨床研究數(shù)據(jù)

日本數(shù)據(jù)：針對264例高膽固醇血癥患者應(yīng)用匹伐他汀治療的劑量探索研究，治療12周，結(jié)果顯示每日 1、2 mg和 4 mg分別降低 LDL-C達(dá) 34%、42%和47%。韓國數(shù)據(jù)：針對95例高膽固醇血癥患者中，2 mg降低LDL-C達(dá)38%。歐洲數(shù)據(jù)：針對821例高膽固醇血癥或混合型血脂異常患者的臨床研究中，2 mg和4 mg降低LDL-C分別達(dá)到38%和45%。

4 結(jié)論

通過該研究分析及相關(guān)數(shù)據(jù)了解到，匹伐他汀鈣能有效的抑制HMG-CoA還原酶的合成，達(dá)到阻礙和降低膽固醇合成的目的。在代謝過程中了解到匹伐他汀主要存在于肝臟，在肝臟內(nèi)能促進(jìn)肝臟合成LDL-R，使LDL的分解代謝因?yàn)槭荏w增多而加快，還可減少VLDL合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而降低血漿中的LDL和LDL－C。從臨床數(shù)據(jù)可了解到實(shí)際應(yīng)用中匹伐他汀鈣對LDL的降低有較好的效果，它屬于干預(yù)性治療，功能性缺陷導(dǎo)致的該類病情為能控制好低密度脂蛋白需要長期服用該產(chǎn)品，當(dāng)達(dá)到低危時可酌情減少藥量，但不能停。雖然該產(chǎn)品的安全性和耐受性很高，但長期服用時需要常規(guī)監(jiān)控肝臟情況（轉(zhuǎn)氨酶 ALT，AST 和 CK）。

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