周曉輝，鄭哲

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，阜外醫(yī)院心外科，北京 100037）

尿酸與成人腎功能損傷之間的聯(lián)系

周曉輝，鄭哲

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，阜外醫(yī)院心外科，北京 100037）

探討血清尿酸水平與腎臟疾病、腎功能損傷尤其是心臟外科術(shù)后急性腎功能損傷之間的聯(lián)系；主要探討高尿酸血癥是否為急性腎損傷的獨立危險因素及作用機制，同時探討尿酸在預(yù)測心臟術(shù)后急性腎損傷方面的前景及降尿酸治療能否獲益，從而為預(yù)防心臟外科術(shù)后急性腎功能損傷的發(fā)生、發(fā)展提供循證學(xué)依據(jù)，并為術(shù)前干預(yù)治療高尿酸血癥提供理論支持。

尿酸；急性腎損傷；獨立危險因素

1 概述：尿酸和人類

尿酸即2，6，8-三氧嘌呤，來源于生物體內(nèi)核酸代謝產(chǎn)物嘌呤的氧化分解，普遍存在于從原始的原核生物到高等的哺乳類動物中。尿酸分子式：C5H4N4O3，分子量168Doltons，是一種弱的有機酸。由于發(fā)生在2000萬年前的一系列尿酸酶基因的突變，導(dǎo)致包括人類在內(nèi)的5種人科動物體內(nèi)缺乏尿酸氧化酶[1]。正是由于尿酸氧化酶的缺乏，人體不能將尿酸分解為更易于溶解的尿囊素經(jīng)腎臟排出體外，從而導(dǎo)致尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。擁有功能性尿酸氧化酶的其他哺乳類動物的血清尿酸鹽濃度在1～2 mg/dL之間。人類祖先在接受現(xiàn)代西方飲食前，血清尿酸鹽濃度在2～4 mg/dL之間，而目前尿酸濃度至少翻倍。和其他哺乳類動物相比，包括人類在內(nèi)的5種人科動物都是高尿酸血癥[2]。人體內(nèi)的嘌呤來源分為體內(nèi)生成及食物攝入兩種，體內(nèi)生成是指體內(nèi)合成嘌呤及核酸裂解產(chǎn)生嘌呤（約600 mg/d）；食物攝入是指富含嘌呤及核酸的蛋白食物攝入（約100 mg/d）。正常嘌呤飲食狀態(tài)下，如果非同日兩次空腹血尿酸水平男＞416 μmol/L（7 mg/dL），女＞356 μmol/L（6 mg/dL）則稱為高尿酸血癥，任何人＞476 μmol/L（8 mg/dL）則被定義為中重度高尿酸血癥[3]。

對于發(fā)生在2000萬年前的尿酸酶基因突變情況，目前原因不詳。大自然為何會促發(fā)這種基因突變，目前有三種有趣的假說，三者間不相互排斥。第一種假說：尿酸和咖啡因及其他神經(jīng)刺激器分子結(jié)構(gòu)相似。尿酸酶基因突變增加了尿酸的水平，隨著尿酸水平的升高，人類祖先智力能力發(fā)生了突然的改變，獲得了進(jìn)化優(yōu)勢，從而引發(fā)現(xiàn)代人類的出現(xiàn)。第二種假說：有關(guān)尿酸的抗氧化作用，主要是補償內(nèi)生性維生素C生產(chǎn)的缺失，這件事在哺乳類動物中就發(fā)生在尿酸酶缺失前。尿酸的抗氧化作用使得人類擁有較長的壽命。第三種假說：和高血壓相關(guān)。人類祖先的直立狀態(tài)需要更多的腦部血流灌注，這需要更高的血壓。而長期的高血壓狀態(tài)又會導(dǎo)致心血管、腎臟疾病的發(fā)生，即和本綜述的討論有關(guān)。三種假說提示較高的尿酸水平提供了生存優(yōu)勢，尤其是在人類早期飲食中維生素C和鈉鹽含量很低的階段。但是，如果這些情況屬實的話，現(xiàn)代飲食中維生素和鈉鹽太充足，這些優(yōu)勢反而轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊〉膩碓础?/p>

相對于高尿酸血癥，低尿酸血癥通常被定義為血清尿酸濃度≤2 mg/dL[4]，發(fā)生在2%的住院患者中以及小于0.5%的一般人群中[5]。由于在一般人群中發(fā)病率低，關(guān)于低尿酸血癥的臨床流行病學(xué)尚不清楚。目前仍舊不清楚是否年齡和性別影響發(fā)病率，而且低尿酸血癥個體近期恢復(fù)良好，但長期預(yù)后仍待闡明。上世紀(jì)80～90年代就有學(xué)者指出尿酸是人類血漿中一種最重要的抗氧化物質(zhì)[6-8]，并且和靈長類的預(yù)期壽命正相關(guān)[9]。早在1981年美國學(xué)者Ames BN等人聲稱由于來自于低尿酸水平導(dǎo)致的抗氧化潛能降低，低尿酸血癥個體被猜測是處于動脈粥樣硬化類疾病和癌癥增加的風(fēng)險中[6]。然而，到目前為止沒有臨床證據(jù)支持這種假說。

低尿酸水平已經(jīng)和多種炎癥性、退行性疾病相關(guān)，比如移植物抗宿主疾病[10]和多種神經(jīng)病學(xué)疾病，比如阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病以及多發(fā)性硬化[11]。這些聯(lián)系歸因于低尿酸血癥伴隨的抗氧化能力的下降[10-11]。

目前尿酸不被認(rèn)為在生物學(xué)上是惰性的，而是被認(rèn)為擁有廣泛的活性范疇，包括同時是促氧化劑和抗氧化劑、神經(jīng)激動劑、炎癥誘導(dǎo)物以及固有免疫反應(yīng)的激活劑。尿酸的這些作用可能能解釋為何尿酸是和慢性腎臟疾病、同時和高血壓病、冠心病、代謝綜合癥和糖尿病的發(fā)展相關(guān)連。

本文對尿酸水平與成人腎功能損傷之間關(guān)系的研究進(jìn)展加以綜述。

2 尿酸與腎臟疾病、慢性腎功能損傷的聯(lián)系

人類歷史上有關(guān)尿酸與腎臟疾病之間聯(lián)系的最早記錄可追溯到公元2世紀(jì)的痛風(fēng)性腎損害。17世紀(jì)Sydenham記載了“痛風(fēng)時腎臟有結(jié)石生成”，19世紀(jì)注意到痛風(fēng)病人有蛋白尿，Garrod發(fā)現(xiàn)本病腎小管間有尿酸晶體沉積。進(jìn)入到現(xiàn)代社會，1950年學(xué)者Flocksrh闡述腎結(jié)石分類中包括尿酸腎結(jié)石[12]，1951年學(xué)者Vermooten V發(fā)現(xiàn)鈣和尿酸代謝異常導(dǎo)致腎結(jié)石形成[13]。數(shù)十年來，大量的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果提示尿酸與腎臟疾病、腎功能之間存在著密切的聯(lián)系。

以往學(xué)術(shù)界一直認(rèn)為尿酸對于腎臟的損傷源于尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎組織以及尿酸鹽結(jié)晶堵塞腎小管。但是，近年研究發(fā)現(xiàn)可溶性尿酸也會導(dǎo)致腎臟疾病，引起腎功能損害。

（1）尿酸引起腎臟疾病的一項可能機制是引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致腎入球小動脈增厚和血管舒張功能的減弱，從而引起腎血流減少造成腎損傷。

在動物試驗老鼠模型上的研究已經(jīng)證實：在高尿酸血癥存在的情況下，腎血管會發(fā)生根本性變化。2013年Ryu等人發(fā)現(xiàn)尿酸會減少上皮細(xì)胞中E鈣粘蛋白的表達(dá)，從而導(dǎo)致老鼠腎小管細(xì)胞中細(xì)胞到細(xì)胞接觸的減少。沒有了細(xì)胞到細(xì)胞接觸，上皮細(xì)胞不能協(xié)同作用分泌如一氧化氮NO等物質(zhì)來增加腎血流[14]。此外，2014年最近的一項利用提取自成人男性腎臟近曲小管的永生性上皮細(xì)胞研究已經(jīng)證實尿酸水平的升高會導(dǎo)致煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）依賴的氧化反應(yīng)變化，這個反應(yīng)會促進(jìn)細(xì)胞凋亡[15]。這個發(fā)現(xiàn)闡明了高尿酸血癥和腎小管間質(zhì)損傷之間的聯(lián)系。2005年S'anchez-Lozada等人研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高的老鼠腎活檢結(jié)果證明腎入球小動脈增厚，這些增厚的入球小動脈減少腎血流[16]。腎入球小動脈細(xì)胞的內(nèi)皮功能障礙能通過利用超聲評估流量介導(dǎo)的舒張功能而得到間接地評估[17]。

2011年Kanbay等人發(fā)現(xiàn)，在250例3～5期的慢性腎臟疾病患者中，較高尿酸水平的患者具有較高的收縮壓、C反應(yīng)蛋白水平、較低的有效腎小球濾過率和較低的流量介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能。多變量邏輯回歸分析證實在血清尿酸水平和腎小管流量介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能之間存在著一個獨立的相反聯(lián)系（P＜0.001）[17]。這個發(fā)現(xiàn)證實了在非糖尿病性腎臟疾病患者中，腎小管內(nèi)皮功能是直接被尿酸水平影響的。2013年Turak等人的研究檢查了112例原發(fā)性高血壓患者，得出了相似的結(jié)論。對比對照組中患者，試驗組沒有基礎(chǔ)腎功能不全的患者中有較高的基礎(chǔ)血清尿酸水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這些表明不管基礎(chǔ)腎功能，血清尿酸水平和原發(fā)性高血壓的發(fā)展存在著因果關(guān)系，因此和腎清除率不相關(guān)[18]。總之，以上4項研究結(jié)果證實：在動物和人體模型中，尿酸水平和腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能逆相關(guān)，導(dǎo)致入球小動脈增厚和血管舒張功能的降低，這些是據(jù)認(rèn)為腎功能惡化的病理生理學(xué)的一部分。

此外，在高血壓病伴有高尿酸血癥的患者中，腎單位數(shù)量的減少是和受損的腎血流自動調(diào)節(jié)機制相關(guān)聯(lián)的。研究已經(jīng)證實高血壓患者中慢性高尿酸血癥導(dǎo)致鹽敏感性，這個可能是一種能在高血壓患者中見到、導(dǎo)致腎血流減少的反饋機制。因此，高尿酸血癥和高血壓病之間的精確關(guān)系是很難建立的。目前不清楚高尿酸血癥是否通過增加鈉的親和力導(dǎo)致高血壓病，或者是僅僅一方增強另一方的作用[19]。

但是，也有相關(guān)研究證實尿酸水平與細(xì)胞內(nèi)皮功能改善之間沒有直接的因果關(guān)系。別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶減少血清尿酸水平。隨著使用黃嘌呤氧化酶抑制劑來減少血清尿酸水平，內(nèi)皮細(xì)胞功能被證實增強了。但是使用其他藥物比如丙磺舒則沒有相同作用（丙磺舒增加尿酸泌尿系排泄）[20]。2006年中國香港學(xué)者Siu YP等人發(fā)表文章稱在輕中度慢性腎病伴有高尿酸血癥患者中，別嘌呤醇能顯著降低血清尿酸水平，同時有助于維持腎功能[21]。2006年，英國學(xué)者George J等人[20]在《循環(huán)》雜志發(fā)表論文稱第一次發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能之間存在明顯的劑量關(guān)系，而且別嘌呤醇改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的機制在于通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)而不是通過減少尿酸水平。因此，在高尿酸血癥和高血壓病患者中，除尿酸之外或者代替尿酸的黃嘌呤和黃嘌呤氧化劑似乎是導(dǎo)致血管功能異常的原因。

（2）尿酸引起腎臟疾病的另一項可能機制是通過果糖。

果糖激酶主要是在腎近曲小管和肝臟中表達(dá)[22]。尿酸增加果糖儲存脂肪的能力，這一機制被認(rèn)為是升高的尿酸水平、代謝綜合癥和脂肪肝疾病之間相關(guān)聯(lián)的潛在機制[23]。2009年，學(xué)者Cirillo等人發(fā)現(xiàn)果糖通過果糖激酶代謝時能同時產(chǎn)生氧化劑和尿酸，這個誘導(dǎo)了近曲小管的損傷[24]。特別地是，果糖在腎近曲小管中模擬單核細(xì)胞趨化蛋白-1，這個增加巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞聚集導(dǎo)致?lián)p傷腎功能[25-26]。一項通過去除果糖激酶基因老鼠的研究證實：免除了發(fā)展成糖尿病腎病。這項研究提示可以通過內(nèi)源性果糖的生成調(diào)節(jié)糖尿病腎病發(fā)展過程。去除果糖激酶基因的老鼠相對于野生種群擁有較少的皮質(zhì)尿酸積累。因此，較少皮質(zhì)尿酸水平的老鼠免于發(fā)展成腎病。

尿酸被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞增生、增加白細(xì)胞介素6（IL-6）合成和損害一氧化氮NO的生成，所有的這些可能有助于慢性腎臟疾病的進(jìn)程[21]。事實上，Johnson等人觀察到包括非裔美國人、痛風(fēng)病人、慢性鉛攝入病人、代謝綜合癥病人和慢性利尿劑使用患者，高血壓人群中那些增加腎疾病進(jìn)程風(fēng)險的患者的尿酸水平是升高的[27]。因此，尿酸已經(jīng)同時在動物和人類模型中被證實消極影響內(nèi)皮功能，增加高血壓的風(fēng)險和可能增加腎疾病的風(fēng)險。

（3）探索尿酸與腎臟疾病之間有無聯(lián)系的臨床研究。

尿酸水平過高或者過低都會引起腎功能的異常。近年來越來越多的研究表明，高尿酸血癥與多種腎小球疾病、急/慢性腎衰竭均有著密切的關(guān)系。高尿酸血癥是否是腎臟疾病進(jìn)展的獨立危險因子，目前尚無定論。但較差腎功能多伴有較高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病進(jìn)展得到一致認(rèn)可[28-31]。

2012年國內(nèi)學(xué)者陳星華、丁國華發(fā)表綜述文章稱高尿酸血癥是lgA腎病進(jìn)展的獨立危險因素，血清尿酸水平可以作為1型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病的獨立危險因素，同時可作為2型糖尿病患者發(fā)生慢性腎病的獨立預(yù)測因素。高尿酸血癥與慢性腎病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系目前尚無定論。大多數(shù)研究表明，在腎功能正常的人群，高尿酸血癥會增加其隨后發(fā)生腎衰竭。

當(dāng)然，并不是所有研究都支持尿酸是腎病的獨立危險因素。1989～1993年進(jìn)行的MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）研究是一項隨機對照試驗，2009年Madero等[32]研究該試驗的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于3～4期慢性腎病患者，高尿酸血癥似乎是全因死亡和心血管病死亡率的獨立危險因素，但不是腎衰的獨立危險因素?；颊哐蛩崴矫可? mg/dL，全因死亡率風(fēng)險增加17%[風(fēng)險比為1.17,95%可信區(qū)間（1.05,1.30）]，心血管病死亡率風(fēng)險增加16%[風(fēng)險比為1.16,95%可信區(qū)間（1.01,1.33）]，但是腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險無明顯增加[風(fēng)險比為1.02,95%可信區(qū)間（0.97,1.07）]。

相較于高尿酸血癥，低尿酸血癥與腎臟疾病、腎功能之間的臨床研究較少。2015年日本學(xué)者[33]研究發(fā)現(xiàn)低尿酸血癥在男性中和腎功能減低有關(guān)（比值比1.83，95%可信區(qū)間1.23～2.74），而在女性中不相關(guān)（比值比0.61，95%可信區(qū)間0.43～0.86）。日本學(xué)者針對低尿酸血癥與腎功能損傷之間的聯(lián)系提出基因突變導(dǎo)致的血清尿酸水平的下降或者上升，而不是血清尿酸本身，可能是和腎功能相關(guān)的。該研究首次證實以性別和年齡分層的低尿酸血癥的患病率并且評估低尿酸血癥與減少的估算腎小球濾過率GFR之間的聯(lián)系。

3 尿酸與急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的聯(lián)系

盡管早在1827年，Richard Bright就對急性腎功能損傷這一腎臟疾病有過描述，但是在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)史上，對于急性腎功能損傷AKI的討論開始于1941年Bywaters和Beal的一篇具有里程碑意義的報道——與擠壓綜合征相關(guān)的急性腎功能損傷。1951年Smith提出急性腎功能衰竭（acute renal failure，ARF）概念。長期以來，ARF并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同文獻(xiàn)中至少有30余種關(guān)于急性腎衰竭/急性腎損傷的定義。鑒于長期定義的不統(tǒng)一嚴(yán)重影響了對這一疾病的研究，2004年急性透析質(zhì)量倡議小組（acute dialysis quality initiative group，ADQI）制訂了統(tǒng)一的AKI定義和分級標(biāo)準(zhǔn)（risk-injury-failure-loss-end-stage renal disease，RIFLE標(biāo)準(zhǔn)），隨后急性腎臟損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network，AKIN）對該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。目前臨床上普遍運用的AKI診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)是2012年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）組織在RIFLE和 AKIN標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步修訂，稱為KDIGO標(biāo)準(zhǔn)。

尿酸和急性腎損傷AKI之間相關(guān)聯(lián)首次被證實是在腫瘤溶解綜合癥。但是，人們已經(jīng)知道即使尿酸水平?jīng)]有高到足夠引起腎臟內(nèi)尿酸鹽沉積，仍舊可能導(dǎo)致急性腎損傷[34]。數(shù)十年來人們認(rèn)為尿酸造成急性腎功能損傷是通過腎小管內(nèi)晶體沉積和堵塞腎小管。包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的在許多疾病條件下，尿酸晶體刺激炎癥和激活免疫反應(yīng)。最近，可溶性尿酸已經(jīng)證實能刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致腎血管收縮，損害腎血流自動調(diào)整以及通過不依賴于晶體機制的引起炎癥反應(yīng)。

3.1 尿酸在急性腎功能損傷AKI中的發(fā)病機制

（1）尿酸引起腎血管收縮和自動調(diào)節(jié)機制受損。和腎血管收縮有關(guān)的腎血流自動調(diào)節(jié)機制的缺失被認(rèn)為是絕大多數(shù)急性腎功能損傷AKI中的初始事件。以往數(shù)十年認(rèn)為尿酸引起腎血管收縮是腎小管內(nèi)尿酸晶體沉積的下游效應(yīng)。但是，目前已經(jīng)在原發(fā)性高血壓患者中證實輕度無癥狀的高尿酸血癥是和腎血流減少以及腎血管和外周阻力的增加相關(guān)的。高尿酸血癥激活主要的人體血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少一氧化氮NO生成，以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。尿酸在主動脈環(huán)的直接潛伏已經(jīng)證實損傷了一氧化氮NO依賴的內(nèi)皮功能。可溶性尿酸同時也引起內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激、衰老和凋亡[35]。高尿酸血癥也刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，引起腎小球前小動脈的增厚，以及損害腎血流自動調(diào)節(jié)機制[36]。這些結(jié)構(gòu)上和功能上的損傷與AKI的主要特征相一致。在AKI中來自于缺血或者灌注再損傷的氧化應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、表達(dá)和炎癥介質(zhì)的生成以及血管活性物質(zhì)在血管反應(yīng)中的改變。

血管收縮劑（血管緊張素，內(nèi)皮素，血栓素A2，腺苷，交感神經(jīng)活動度）和血管舒張劑（一氧化氮，前列腺素E2）之間平衡的缺失是和AKI中血管緊張度的調(diào)節(jié)有關(guān)的。持續(xù)的、嚴(yán)重的血管收縮是中斷腎功能的最強事件，這是支持腎素-血管緊張素系統(tǒng)在AKI中起作用的中心原則。血管緊張素Ⅱ抑制NO合成酶，增加氧化應(yīng)激，激活核因子kB，刺激促炎癥細(xì)胞因子的釋放和調(diào)節(jié)血管緊張度。在這一點上，高尿酸血癥已經(jīng)證實是上調(diào)血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素受體的表達(dá)，和增加血管緊張素Ⅱ的水平。血管緊張素II也能激活NADPH氧化酶（一種過氧化物的共同來源），能持續(xù)調(diào)節(jié)許多血管緊張素II介導(dǎo)的作用。Sautin等人證實尿酸能刺激NADPH氧化酶的活化和氧化劑的生成，以及導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶P38和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的激活。這些一系列的對于尿酸反應(yīng)的分子事件顯示腎素-血管緊張素系統(tǒng)的參與。并且臨床資料也支持這種論點。在一項249例患者參與的臨床試驗中，血清尿酸獨立的預(yù)測了腎血管對于血管緊張素II的不靈敏的反應(yīng)。這是和試驗性的高尿酸血癥顯示的活化的腎血管內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)結(jié)果相一致的[37]。

（2）尿酸的促炎癥效應(yīng)。最近，尿酸作為急性腎功能損傷AKI的一種潛在介質(zhì)被復(fù)活，相應(yīng)假說認(rèn)為這一古老的生物因子可能操縱著可能會側(cè)重于急性腎損傷的炎癥途徑。尿酸刺激促炎癥反應(yīng)分子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），C反應(yīng)蛋白以及氧化劑和過氧亞硝基相關(guān)的自由基（ONOO-）的生產(chǎn)。ONOO-會通過細(xì)胞凋亡蛋白酶的活化刺激細(xì)胞凋亡或者通過過氧化反應(yīng)和硝化反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞壞死。據(jù)報道在缺血性或者再灌注損傷中腎小管上皮中會產(chǎn)生的ONOO-有損傷腎小管細(xì)胞黏附力的潛能，這個可能會導(dǎo)致AKI中的腎小管的堵塞。尿酸能通過有絲分裂原活化蛋白激酶和環(huán)氧酶-2刺激血管平滑肌細(xì)胞中單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的生成，引起炎癥細(xì)胞滲透進(jìn)腎實質(zhì)導(dǎo)致組織損傷。

在順鉑誘導(dǎo)的AKI的動物模型中，高尿酸血癥被證實導(dǎo)致近端小管直部局部片段更嚴(yán)重的損傷和伴隨顯著的巨噬細(xì)胞滲出的增生以及MCP-1的顯著表達(dá)。對于高尿酸血癥的人群使用拉布立酶治療逆轉(zhuǎn)了炎癥改變和減少了腎小管損傷，伴隨有腎功能的改善。在任何試驗組中沒有觀察到腎內(nèi)晶體形成。這一機制可能涉及促炎性路徑，包括伴隨白細(xì)胞浸潤的趨化因子表達(dá)[38]。

在AKI中觀察到腎小管周圍T細(xì)胞。最近資料顯示T細(xì)胞是AKI中缺血或者再灌注損傷的重要介質(zhì)。固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)在AKI中起作用。尿酸被發(fā)現(xiàn)在固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起重要作用。

（3）尿酸誘發(fā)的線粒體功能障礙。尿酸能活化血管緊張素II和刺激NADPH氧化酶活性和氧化劑的生成。血管緊張素II被報道能引起線粒體功能障礙和過氧亞硝基的形成，連接線粒體氧化損傷和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。線粒體功能障礙是AKI中腎小管細(xì)胞死亡的重要貢獻(xiàn)者，并且和線粒體外膜增加的滲透性、細(xì)胞凋亡因子的釋放、線粒體破碎和隨后發(fā)生的細(xì)胞凋亡相關(guān)[39-41]。尿酸是否直接導(dǎo)致線粒體功能障礙目前不清楚。

（4）尿酸引起AKI的試驗?zāi)Ｐ?。低于引起腎小管內(nèi)晶體沉積濃度的高尿酸血癥可能惡化腎損傷和內(nèi)皮功能障礙這一假說在采用斯普拉-道來氏大鼠模型的順鉑引起的AKI中得到測試[42]。結(jié)果顯示低于引起腎小管內(nèi)晶體沉積濃度的尿酸在AKI模型中能通過包括趨化因子表達(dá)和白細(xì)胞浸潤的促炎癥通道惡化腎功能。

3.2 尿酸在心臟術(shù)后AKI中的臨床研究 尿酸和急性腎損傷AKI有聯(lián)系首次被證實是在腫瘤溶解綜合癥。但是越來越多的證據(jù)顯示尿酸在心臟術(shù)后AKI中起作用。近年國外有學(xué)者報道即使是輕度的高尿酸血癥能增加主動脈瘤修補手術(shù)或者心血管外科手術(shù)術(shù)后AKI的風(fēng)險[43-44]。2012年，Lapsia等人[45]完成了一項包括190例心血管外科術(shù)后病人的回顧性研究，對比術(shù)前不同尿酸水平患者術(shù)后急性腎功能損傷的發(fā)病率。通過單變量分析，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前尿酸水平≥5.5 mg/dL，≥6 mg/dL和≥7 mg/dL組的患者增加伴隨發(fā)展成急性腎功能損傷的倍數(shù)分別是4倍、比值比是4.4%（95%可信區(qū)間，2.4～8.2），6倍、比值比是5.9%（95%可信區(qū)間，3.2～11.3）和 40倍、比值比是 39.1%（95%可信區(qū)間，11.6～131.8）。但是，很低的尿酸水平＜2.5 mg/dL也同樣伴隨著發(fā)展成急性腎功能損傷的幾率升高，這個證實了低尿酸血癥和高尿酸血癥對于急性腎功能損傷存在著一種J型曲線。更進(jìn)一步的，尿酸水平≥7 mg/dL組患者伴隨有統(tǒng)計學(xué)上顯著的更長的住院天數(shù)（32 d VS 18.5 d，P=0.058），同時伴隨有更長的機械輔助通氣時間（20.4 d VS 2.4 d，P=0.001）[45]。在這項由Lapsia等人完成的研究中，高尿酸血癥（術(shù)前尿酸＞7 mg/dL）被證實增加40倍的AKI風(fēng)險，這獨立于包括估算的腎小球濾過率基線下降在內(nèi)的其他風(fēng)險因子[45]。

相似的，2012年Ejaz等人[38]完成了一項包括連續(xù)性100例心臟手術(shù)患者的前瞻性觀察性研究，用于評估術(shù)后尿酸水平和急性腎功能損傷的聯(lián)系。血清尿酸水平在心臟外科術(shù)后24小時測定?？傮w而言，27%發(fā)展成急性腎功能損傷的患者術(shù)前有效腎小球濾過率沒有差異。在AKI組和非AKI組之間平均動脈壓的平均減少沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但是，術(shù)后24小時的血清尿酸水平，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，報道的等級分別是（6.4±0.3）mg/dL和（4.9±0.1）mg/dL（P＜0.001）。此外，研究人員依據(jù)尿酸水平將患者分入3組，≤4.53 mg/dL，4.54～5.77 mg/dL和≥5.78 mg/dL。他們發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)病率隨著術(shù)后尿酸水平升高而增加，從尿酸最低值到最高值的三分位數(shù)是15.1%，11.7%和54.5%（P≤0.001[38]。該項研究的主要發(fā)現(xiàn)是心臟術(shù)后尿酸水平和AKI發(fā)病率的增加相關(guān)，并且能給AKI風(fēng)險分級。對比最低的三分位組，最高三分位組的尿酸水平（＞5.77 mg/dL）增加心臟術(shù)后AKI的8倍風(fēng)險和住院期間AKI的6倍風(fēng)險。盡管將術(shù)后第1天發(fā)展成AKI的病人數(shù)去掉，相比最低三分位組、最高三分位組的尿酸值水平增加了術(shù)后第2天AKI的8倍風(fēng)險以及增加了住院期間5倍的AKI風(fēng)險。這些研究發(fā)現(xiàn)是和以前在動物和人群上的發(fā)現(xiàn)一致的，即尿酸水平＞5.5 mg時證實尿酸的促氧化作用[16,46]。該學(xué)者以前報道過術(shù)前尿酸水平＞5.5 mg/dL是和AKI的3～35倍的矯正風(fēng)險相關(guān)的[46]。在包括本次研究的、類似的3項獨立研究人群中發(fā)現(xiàn)的：術(shù)前和術(shù)后尿酸水平＞5.5 mg/dL是和可對比的AKI的發(fā)病率相關(guān)的，這些發(fā)現(xiàn)提示尿酸水平在AKI中的作用[46]。

2014年韓國學(xué)者Kyoung-Woon Joung等人開展了一項回顧性分析研究，該研究由1 019例連續(xù)的接受各種心血管外科手術(shù)的患者組成，用于評估術(shù)前血清尿酸與心臟外科術(shù)后AKI之間是否存在聯(lián)系。該研究中基于血清肌酐濃度的急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)定義AKI及分期。單一變量和多因素變量邏輯回歸分析旨在評估術(shù)前尿酸與術(shù)后AKI的聯(lián)系。該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前高尿酸（≥6.5 mg/dL）是和心臟外科術(shù)后AKI獨立相關(guān)的（比值比1.46；95%可信區(qū)間，1.04～2.06；P=0.030）。術(shù)前高尿酸（≥6.5 mg/dL）同時也伴隨有較高的可能性延長ICU時間及總住院時間。高尿酸不僅影響心臟外科術(shù)后AKI的發(fā)病率，同時影響AKI的嚴(yán)重程度。術(shù)前血清尿酸水平是心臟外科術(shù)后AKI的一種獨立預(yù)測因素。但是需要更進(jìn)一步的研究來評估是否術(shù)前降尿酸治療能對心臟外科患者的腎功能獲益[44]。

3.3 心臟術(shù)后AKI發(fā)病率及并發(fā)癥的相關(guān)研究 2016年英國學(xué)者Carlos Corredor等人對由包括35 021名接受心臟外科手術(shù)患者在內(nèi)的9項觀察性研究薈萃分析后發(fā)現(xiàn)心臟術(shù)后AKI的中位發(fā)病率是27.75%（四分位數(shù)間距是16.3%～38.86%），已經(jīng)報道的AKI發(fā)病率在11.97%～54%之間，這可能是由于研究時的AKI定義不同引起的。心臟術(shù)后的AKI顯著增加了長期死亡率（風(fēng)險比，1.68；95%可信區(qū)間，1.45～1.95；P＜0.000 01）。相比較出院時持續(xù)存在異常腎功能的患者，出院前腎功能恢復(fù)患者的長期死亡率風(fēng)險較低（風(fēng)險比，1.31；95%可信區(qū)間，1.16～1.47；P＜0.000 01）[47]。

2013年Olsson D等學(xué)者在使用瑞典的一項大型心臟外科數(shù)據(jù)庫（包括24 018例單純接受搭橋手術(shù)的患者）開展的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋術(shù)后的AKI增加20%因心衰而需要住院的風(fēng)險[48]。在校準(zhǔn)多變量后，發(fā)展成心衰的可能性隨著AKI分期的不同而增加：AKIN1期的比值比是1.6（95%可信區(qū)間，1.34～1.92），AKIN2期的比值比是1.87（95%可信區(qū)間，1.54～2.27），以及AKIN3期的比值比是1.98（95%可信區(qū)間，1.53～2.57）。同年，Holzmann等學(xué)者使用同一數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)在接受冠脈搭橋手術(shù)的男性患者中在術(shù)后AKI和卒中的長期風(fēng)險之間存在著明顯的聯(lián)系[49]。

4 降尿酸治療預(yù)防AKI的相關(guān)臨床研究

臨床醫(yī)生最關(guān)切的問題是治療高尿酸血癥能否減少隨后的AKI風(fēng)險以及能否在預(yù)防方面轉(zhuǎn)化為臨床收益或者對于慢性腎病和心血管疾病有較好的結(jié)果。盡管高尿酸血癥是否是慢性腎病進(jìn)展、急性腎功能損傷的獨立危險因素尚無定論，但是已經(jīng)有研究證實降低血尿酸水平可以延緩慢性腎病和減少急性腎功能損傷的風(fēng)險。2006年中國香港學(xué)者Siu YP等人在輕中度慢性腎病伴有高尿酸血癥54例患者中進(jìn)行了一項前瞻性隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療上加用別嘌呤醇100～300 mg/d治療1年后，別嘌呤醇能顯著降低血清尿酸水平，同時有助于維持腎功能，84%的患者腎功能維持穩(wěn)定；而對照組僅有53.8%的患者腎功能維持穩(wěn)定[21]。

2013年和2014年兩項小型的研究報道了通過別嘌呤醇降低血清尿酸預(yù)防造影劑引起AKI的發(fā)展[50-51]。Kanbay等人提示在無癥狀的高尿酸血癥患者中使用別嘌呤醇治療能導(dǎo)致估算的GFR值增加[52]，而Tallaat和El-Sheikh開展的另一項研究報道了在3期和4期慢性腎病患者中不再使用別嘌呤醇治療后會導(dǎo)致腎功能的惡化[53]。在FOCUS研究中，對于慢性腎病患者使用非布索坦治療能改善腎功能，尿酸值減少1 mg/dL能預(yù)測估算的GFR值改善1 mL/min[54]。最后，2013年Ejaz等人開展的一項試驗性研究中，準(zhǔn)備接受心血管外科手術(shù)的患者術(shù)前給予拉布立酶治療高尿酸血癥，結(jié)果AKI發(fā)病率減少（7.7%對比30.8%）。即使沒有達(dá)到顯著性，這也和降尿酸治療減少AKI風(fēng)險的潛在獲益相一致[55]。但需要多中心、大樣本量的研究來評估是否術(shù)前降尿酸治療能對心臟外科患者的腎功能獲益[44]。

5 尿酸在預(yù)測AKI上的優(yōu)勢與局限

2012年Ejaz等人研究中的一項重要發(fā)現(xiàn)是，尿酸對比傳統(tǒng)的術(shù)前生物標(biāo)志物肌酐以及其他從手術(shù)開始后24小時測定的新穎標(biāo)志物們在預(yù)測AKI上有比較優(yōu)勢，并且優(yōu)于術(shù)前腎小球濾過率GFR。在他們的研究中，所有被測試用來預(yù)測AKI的標(biāo)志物中尿酸表現(xiàn)最佳，其次依次是血清腫瘤壞死因子-α、血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1和尿白介素-18。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）在本研究中不是一種重要的預(yù)測因子，這個發(fā)現(xiàn)和其他人的發(fā)現(xiàn)相符合[56]。研究中觀察到的術(shù)前和術(shù)后尿酸都和AKI相關(guān)提供了圍手術(shù)期任何時候都能預(yù)測AKI的可能性。尿酸測量方便、費用低、速度快。這些發(fā)現(xiàn)可能同時有助于幫助設(shè)計研究方案以便今后闡明尿酸與急性腎損傷之間的機械聯(lián)系。尿酸用于臨床的一個例子是尿酸在腫瘤學(xué)中的預(yù)測、診斷，以及通過一開始的給予黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇）或者尿酸氧化酶（拉布立酶）治療來防止腫瘤溶解綜合癥相關(guān)的AKI[57-58]。

在研究AKI相關(guān)的生物標(biāo)志物方面，目前研究最多和最有臨床運用前景的是中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）。2015年土耳其Abduzhappar Gaipov等學(xué)者發(fā)表臨床研究論文稱在心臟手術(shù)患者中尿酸似乎在預(yù)測AKI進(jìn)展和需要腎臟替代治療方面優(yōu)于NGAL。該研究發(fā)現(xiàn)相比較非進(jìn)展期AKI和沒有AKI的心臟外科患者，進(jìn)展期AKI患者心臟外科術(shù)后2小時和24小時的血清尿酸值會顯著升高。受試者工作特征曲線分析揭示心臟術(shù)后2小時的尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白uNGAL在預(yù)測術(shù)后12小時的AKI發(fā)展上具有最大的曲線下面積；而術(shù)后2小時尿酸值在預(yù)測術(shù)后24小時和48小時的AKI上具有最大的曲線下面積。術(shù)后2小時的尿酸水平在心臟手術(shù)患者中預(yù)測今后需要腎臟代替治療（RRT治療）方面具有最佳特異性和靈敏度。在該學(xué)者構(gòu)建的評估生物標(biāo)志物獨立預(yù)測AKI的多變量模型中，術(shù)后2小時血清肌酐值是在所有研究人群中預(yù)測AKI全部發(fā)展過程的單一、獨立預(yù)測因素，而術(shù)后2小時的血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白sNGAL值和血清尿酸是預(yù)測進(jìn)展期AKI的獨立預(yù)測因素。該研究揭示了心臟術(shù)后早期尿酸值能辨別今后會發(fā)展成進(jìn)展期AKI的患者。術(shù)后2小時的尿酸值在受試者工作特征曲線分析上有相當(dāng)高的靈敏度和特異性，并且能被當(dāng)作進(jìn)展期AKI病程發(fā)展的一種獨立預(yù)測因子[44]。

高尿酸血癥同時也有效地預(yù)測隨后的尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白變化，血清肌酐、動態(tài)估算GFR以及AKI的發(fā)展。在心臟外科病人中，尿酸顯示了和血清肌酐間的線性關(guān)系以及和動態(tài)估算GFR之間的逆相關(guān)。這些支持所提出的AKI機制，即缺血性AKI包括腎自身調(diào)節(jié)的缺失，這種缺失伴隨有血管收縮劑水平的增強，從而導(dǎo)致低灌注和缺血/再灌注損傷。無癥狀高尿酸血癥患者的近期資料顯示使用黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇降低血清尿酸能改善估算的GFR值[52,59-60]。

尿酸在預(yù)測腎功能上也有其局限的地方。血清尿酸與腎功能尤其是腎小球濾過率之間聯(lián)系的研究受限于技術(shù)的復(fù)雜性和在估算腎小球濾過率的指南上缺乏廣泛共識。但是，目前正在使用有效且具有多功能性的重組肌酐清除率方程式在不穩(wěn)定狀態(tài)下評估腎功能，即動態(tài)估算腎小球濾過率方程式。同時，目前有些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)尿酸可能在AKI中起作用這一假說。第一，大部分臨床研究包括的樣本量小，因此表明了需要大樣本量隨機對照雙盲的研究。第二，同時也有研究提示尿酸可能是黃嘌呤氧化酶活性的一種生物標(biāo)志物，而且是黃嘌呤氧化酶通過自身能力產(chǎn)生氧化劑操縱疾病[61-62]。甚至，有些作者相信可溶性尿酸因為能作為抗氧化劑起作用而可能是有益的[62-63]。上世紀(jì)80～90年代就有學(xué)者指出尿酸是人類血漿中一種最重要的抗氧化物質(zhì)[6-8]，并且和靈長類的預(yù)期壽命正相關(guān)[9]。低尿酸水平已經(jīng)和多種炎癥性、退行性疾病相關(guān)，比如移植物抗宿主疾病[10]和多種神經(jīng)病學(xué)疾病，比如阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病以及多發(fā)性硬化[11]。這些聯(lián)系歸因于低尿酸血癥伴隨的抗氧化能力的下降[10-11]。

但是，尿酸與過氧硝酸鹽反應(yīng)能產(chǎn)生自由基和烷基化物質(zhì)[64-66]。幾個大型遺傳學(xué)研究也不能將提高尿酸的遺傳多態(tài)性和高血壓病或者糖尿病聯(lián)系在一起[67-68]，而其他研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)系[69-72]。

總之，越來越多的證據(jù)提示尿酸是AKI的潛在誘因。事實上，2016年美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的一項含有心血管疾病、血液學(xué)/腫瘤學(xué)疾病、傳染病、胃腸道和呼吸道疾病的1 435例住院患者組成的單中心回顧性研究報道了住院期間血清尿酸水平和需要透析的進(jìn)展期AKI間存在著線性聯(lián)系（尿酸＞9.4 mg/dL的比值比是1.79；95%可信區(qū)間，1.13～2.82）[73]。尿酸可能增加AKI的風(fēng)險是通過高尿酸血癥的全身作用以及腎小管尿中尿酸的結(jié)晶和非結(jié)晶效應(yīng)引起的局部作用。為了減少來自于AKI的死亡率，需要更多的研究來評估是否降尿酸治療能預(yù)防或者治療AKI。

隨著中國社會老齡化的到來，冠心病、各類腎臟疾病的發(fā)病率逐漸上升。每年越來越多的冠心病患者接受心臟外科搭橋手術(shù)。心臟搭橋患者術(shù)后急性腎功能損傷的發(fā)病率較高，導(dǎo)致圍手術(shù)期死亡率的上升和醫(yī)療費用的升高。但是目前缺乏明確的術(shù)前風(fēng)險評估機制。通過本綜述，我們了解到尿酸在成人腎臟疾病及急性腎功能損害發(fā)展中的重要作用，雖然目前尚無定論尿酸是腎臟疾病和腎功能損傷的獨立危險因素，但較差腎功能多伴有較高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延緩腎臟疾病進(jìn)展得到一致認(rèn)可。臨床上多項研究均提示尿酸與急性腎功能損傷尤其是心臟術(shù)后AKI之間存在著正相關(guān)聯(lián)系，提示我們需要重視血清尿酸水平在心臟搭橋術(shù)后急性腎功能損傷中的作用，并且可以通過測定術(shù)前尿酸或者術(shù)后尿酸預(yù)測AKI，同時可以為AKI危險度分級。到目前為止，已經(jīng)有單中心、較少樣本量的臨床研究提示術(shù)前尿酸水平與術(shù)后急性腎功能損傷（AKI）之間存在J型曲線聯(lián)系，且術(shù)后24小時尿酸水平的高低和AKI的發(fā)病率正相關(guān)。血清尿酸測量簡單方便、速度快、費用低，尿酸值預(yù)測AKI效果較好，運用前景好。未來需要多中心、大樣本量的臨床研究來進(jìn)一步證實這種聯(lián)系，同時也需要更多的臨床研究探索術(shù)前降尿酸治療在降低術(shù)后AKI發(fā)病率方面的作用，以及患者在接受AKI治療方案的同時接受降尿酸治療能否獲益。

[1] Mazzali M,Kanellis J,Han L,et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism[J].Am J Physiol Renal Physiol,2002,282(6):991-997.

[2] Kurra V,Er?ranta A,Jolma P,et al.Hyperuricemia,oxidative stress,and carotid artery tone in experimental renal insufficiency[J].Am J Hypertens,2009,22(9):964-970.

[3] Einollahi B,H Einollahi,Z Rostami.Elderly renal transplant recipients and renal dysfunction:a risk factor for hyperuricemia[J]. Exp Clin Transplant,2011,9(6):376-380.

[4] Esparza Martin N,V Garcia Nieto.Hypouricemia and tubular transport of uric acid[J].Nefrologia,2011,31(1):44-50.

[5] Ogino K,Hisatome I,Saitoh M,et al.Clinical significance of hypouricemia in hospitalized patients[J].J Med,1991,22(2):76-82.

[6] Ames BN,Cathcart R,Schwiers E,et al.Uric acid providesanantioxidantdefenseinhumansagainst oxidant and radical-caused aging and cancer:a hypothesis[J].ProcNatlAcadSciUSA,1981,78(11):6858-6862.

[7] Davies KJ,Sevanian A,Muakkassahkelly SF,et al.Uric acid-iron ion complexes.A new aspect of the antioxidantfunctionsofuricacid[J].BiochemJ,1986,235(3):747-754.

[8] Simic MG,SV Jovanovic.Antioxidation mechanisms of uric acid[J].Journal of the American Chemical Society,1989,111(15):5778-5782.

[9] Cutler RG.Antioxidants and aging[J].American Journal of Clinical Nutrition,1991,53(1):373S.

[10]Ostendorf BN,Blau O,Uharek L,et al.Association between low uric acid levels and acute graft-versushost disease[J].Annals of Hematology,2015,94(1):139-144.

[11]Fang P,Li X,Luo JJ,et al.A Double-edged Sword:Uric Acid and Neurological Disorders[J].Brain Disordersamp;Therapy,2013,2(2):109.

[12]Flocks RH.Some aspects of the management of bilateral calculus disease of the kidney[J].Calif Med,1950,72(1):7-13.

[13]VermootenV.Nephrolithiasiscausedbyabnormalities of calcium and uric acid metabolism[J].J Okla State Med Assoc,1951,44(5):185-189.

[14]Ryu ES,Kim MJ,Shin HS,et al.Uric acid-induced phenotypic transition of renal tubular cellsas a novel mechanism of chronic kidney disease[J].Am J Physiol Renal Physiol,2013,304(5):471-480.

[15]Verzola D,Ratto E,Villaggio B,et al.Uric acid promotesapoptosisinhumanproximaltubulecells by oxidative stress and the activation of NADPH oxidase NOX 4[J].PLoS One,2014,9(12):e115210.

[16]S'anchez-Lozada LG,Tapia E,Santamaría J,et al.Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats[J].Kidney Int,2005,67(1):237-247.

[17]Kanbay M,Yilmaz MI,Sonmez A,et al.Serum uric acid level and endothelial dysfunction in patients with nondiabetic chronic kidney disease[J]. Am J Nephrol,2011,33(4):298-304.

[18]Turak O,Ozcan F,Tok D,et al.Serum uric acid,inflammation,and nondipping circadian pattern in essential hypertension[J].JClin Hypertens(Greenwich),2013,15(1):7-13.

[19]Watanabe S,Kang D,Feng L,et al.Uric acid,hominoid evolution,and the pathogenesis of salt-sensitivity[J].Hypertension,2002,40(3):355-360.

[20]George J,Carr E,Davies J,et al.High-dose allopurinolimprovesendothelialfunctionbyprofoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid[J]. Circulation, 2006,114(23):2508-2516.

[21]Siu YP,Leung KT,Tong MK,et al.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):51-59.

[22]Lanaspa MA,Ishimoto T,Cicerchi C,et al.Endogenous fructose production and fructokinase activation mediate renal injury in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2014,25(11):2526-2538.

[23]Johnson RJ,MA Lanaspa,EA Gaucher.Uric acid:a danger signal from the RNA world that may have a role in the epidemic of obesity, metabolic syndrome,and cardiorenal disease:evolutionary considerations[J].Semin Nephrol,2011,31(5):394-399.

[24]Cirillo P,Gersch MS,Wei M,et al.Ketohexokinasedependent metabolism of fructose induces proinflammatory mediators in proximal tubular cells[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(3):545-553.

[25]Roncal Jimenez CA,Ishimoto T,Lanaspa MA,et al.Fructokinase activity mediates dehydration-induced renal injury[J].Kidney Int,2014,86(2):294-302.

[26]Deshmane SL,Kremlev S,Amini S,et al.Monocyte chemoattractantprotein-1(MCP-1):anoverview[J].J Interferon Cytokine Res,2009,29(6):313-326.

[27]Johnson RJ,Segal MS,Srinivas T,et al.Essential hypertension, progressive renal disease, anduric acid:apathogeneticlink?[J].JAmSocNephrol,2005,16(7):1909-1919.

[28]Ben-Dov IZ,JD Kark.Serum uric acid is a GFR-independent long-term predictor of acute and chronic renal insufficiency: the Jerusalem Lipid Research Clinic cohort study[J]. Nephrol Dial Transplant,2011,26(8):2558-2566.

[29]Ward HJ.Uric acid as an independent risk factor in the treatment of hypertension[J].Lancet,1998,352(9129):670-671.

[30]Chonchol M,Shlipak MG,Katz R,et al.Relationship of uric acid with progression of kidney disease[J].Am J Kidney Dis,2007,50(2):239-247.

[31]Iseki K,Ikemiya Y,Inoue T,et al.Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort[J].Am J Kidney Dis,2004,44(4):642-650.

[32]Madero M,Sarnak MJ,Wang X,et al.Uric acid and long-term outcomes in CKD[J].Am J Kidney Dis,2009,53(5):796-803.

[33]Wakasugi M,Kazama JJ,Narita I,et al.Association between hypouricemia and reduced kidney function:a cross-sectional population-based study in Japan[J].Am J Nephrol,2015,41(2):138-146.

[34]Shimada M,B Dass,AA Ejaz.Paradigm shift in the role of uric acid in acute kidney injury[J].Semin Nephrol,2011,31(5):453-458.

[35]Yu MA,Sánchezlozada LG,Johnson RJ,et al.Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensinsysteminhumanvascularendothelialcells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction[J]. J Hypertens, 2010,28(6):1234-1242.

[36]Kang DH,Park SK,Lee IK,et al.Uric acid-induced C-reactive protein expression:implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascularcells[J].JAmSocNephrol,2005,16(12):3553-3562.

[37]Perlstein TS,Gumieniak O,Williams GH,et al.Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans[J]. Kidney Int, 2004,66(4):1465-1470.

[38]Ejaz AA,Kambhampati G,Ejaz NI,et al.Post-operative serum uric acid and acute kidney injury[J].J Nephrol,2012,25(4):497-505.

[39]Burke TJ,Wilson DR,Levi M,et al.Role of mitochondriainischemicacuterenalfailure[J].Clin Exp Dial Apheresis,1983,7(1-2):49-61.

[40]Brooks C,Wei Q,Cho SG,et al.Regulation of mitochondrial dynamics in acute kidney injury in cell culture and rodent models[J].J Clin Invest,2009,119(5):1275-1285.

[41]Zhuang S,Hirai Syu-ichi,Mizuno Keiko,et al.Extracellular signal-regulated kinase activation mediates mitochondrial dysfunction and necrosis induced by hydrogen peroxide in renal proximal tubular cells[J].J Pharmacol Exp Ther,2008,325(3):732-740.

[42]Roncal CA,Mu W,Croker B,et al.Effect of elevated serum uric acid on cisplatin-induced acute renal failure[J].Am J Physiol Renal Physiol,2007,292(1):F116-122.

[43]Ejaz AA,Beaver TM,Shimada M,et al.Uric Acid:A Novel Risk Factor for Acute Kidney Injury in High-Risk Cardiac Surgery Patients?[J].American Journal of Nephrology,2009,30(5):425.

[44]Gaipov A,Solak Y,Turkmen K,et al.Serum uric acid may predict development of progressive acute kidney injury after open heart surgery[J].Renal Failure,2015,37(1):96-102.

[45]Lapsia V,Johnson RJ,Dass B,et al.Elevated uric acid increases the risk for acute kidney injury[J].Am J Med,2012,125(3):302,e9-17.

[46]Ejaz AA,Beaver TM,Shimada M,et al.Uric acid:a novel risk factor for acute kidney injury in highrisk cardiac surgery patients?[J]. Am J Nephrol,2009,30(5):425-429.

[47]Corredor C,R Thomson,N Al-Subaie.Long-Term Consequences of Acute Kidney Injury After Cardiac Surgery: A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Journal of Cardiothoracic amp; Vascular Anesthesia,2015,30(1):69-75.

[48]Olsson D,Sartipy U,Braunschweig F,et al.Acute kidney injury following coronary artery bypass surgery and long-term risk of heart failure[J].Circulation Heart Failure,2013,6(1):83.

[49]Holzmann MJ,U Sartipy.Relation between preoperative renal dysfunction and cardiovascular events(stroke,myocardial infarction,or heart failure or death)within three months of isolated coronary artery bypass grafting[J].American Journal of Cardiology,2013,112(9):1342-1346.

[50]Erol T,Tekin A,Kat?rc?ba?? MT,et al.Efficacy of allopurinol pretreatment for prevention of contrast-induced nephropathy:a randomized controlled trial[J].Int J Cardiol,2013,167(4):1396-1399.

[51]Bhawani G,Kumari N,Kumar A,et al.Comparative study of renal protective effects of allopurinol and N-acetyl-cysteine on contrast induced nephropathy in patients undergoing cardiac catheterization[J].J Clin Diagn Res,2014,8(12):Hc03-7.

[52]Kanbay M,Ozkara A,Selcoki Y,et al.Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure,creatinine clearence,and proteinuria in patients with normal renal functions[J].International Urologyamp;Nephrology,2007,39(4):1227.

[53]Talaat KM,AR Elsheikh.The Effect of Mild Hyperuricemia on Urinary Transforming Growth Factor Beta andtheProgressionofChronicKidneyDisease[J].American Journal of Nephrology,2007,27(5):435.

[54]Whelton A,Macdonald PA,Zhao L,et al.Renal function in gout:long-term treatment effects of febuxostat[J].Journal of Clinical Rheumatology Practical Reports on Rheumatic amp; Musculoskeletal Diseases,2011,17(1):7.

[55]Ejaz AA,Dass B,Lingegowda V,et al.Effect of uric acid lowering therapy on the prevention of acutekidneyinjury in cardiovascular surgery[J].International Urologyamp;Nephrology,2013,45(2):449-458.

[56]Robert AM,Kramer RS,Dacey LJ,et al.Cardiac surgery-associatedacutekidneyinjury:a comparison of two consensus criteria[J].Ann Thorac Surg,2010,90(6):1939-1943.

[57]Goldman SC,Holcenberg JS,Finklestein JZ,et al.A randomized comparison between rasburicase and allopurinolinchildrenwithlymphomaorleukemiaat highriskfortumorlysis[J].Blood,2001,97(10):2998-3003.

[58]Coiffier B,Mounier N,Bologna S,et al.Efficacy andsafetyofrasburicase(recombinanturateoxidase)for the prevention and treatment of hyperuricemia during induction chemotherapy of aggressive non-Hodgkin's lymphoma: results of the GRAAL1(Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Trial on Rasburicase Activity in Adult Lymphoma)study[J].J Clin Oncol,2003,21(23):4402-4406.

[59]Kanbay M,Solak Y,Dogan E,et al.Uric acid in hypertensionandrenaldisease:thechickenorthe egg?[J].Blood Purif,2010,30(4):288-295.

[60]Kanbay M,Solak Y,Gaipov A,et al.Allopurinol as aKidney-Protective,Cardioprotective,and Antihypertensive Agent:Hype or Reality?[J].Blood Purification,2014,37(3):172-178.

[61]George J,Carr E,Davies J,et al.High-Dose Allopurinol Improves Endothelial Function by Profoundly Reducing Vascular Oxidative Stress and Not by Lowering Uric Acid[J].Circulation,2006,114(23):2508.

[62]Reyes AJ,WP Leary.The ALLHAT and the cardioprotection conferred by diuretics in hypertensive patients:a connection with uric acid?[J].Cardiovascular Drugsamp;Therapy,2002,16(6):485-487.

[63]Ames BN,Cathcart R,Schwiers E,et al.Uric Acid ProvidesanAntioxidantDefenseinHumansagainst Oxidant-and Radical-Caused Aging and Cancer:A Hypothesis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,1981,78(11):6858.

[64]Imaram W,Gersch C,Kim KM,et al.Radicals in the Reaction between Peroxynitrite and Uric Acid Identified by Electron Spin Resonance Spectroscopy and Liquid Chromatography Mass Spectrometry[J]. Free Radical Biologyamp;Medicine,2010,49(2):275-281.

[65]Gersch C,Palii SP,Imaram W,et al.Reactions of peroxynitrite with uric acid:formation of reactive intermediates,alkylated products and triuret,and in vivo production of triuret under conditions of oxidative stress[J].Nucleosides Nucleotidesamp;Nucleic Acids,2009,28(2):118.

[66]Kim KM,Henderson GN,Frye RF,et al.Simultaneous determination of uric acid metabolites allantoin,6-aminouracil,and triuret in human urine using liquid chromatography-mass spectrometry[J].Journal of Chromatography B,2009,877(1-2):65-70.

[67]Dehghan A,K?ttgen A,Yang Q,et al.Association of three genetic loci with uric acid concentration and riskofgout:agenome-wideassociationstudy[J].Lancet,2008,372(9654):1953.

[68]Yang Q,K?ttgen A,Dehghan A,et al.Multiple Genetic Loci Influence Serum Urate and Their Relationship with Gout and Cardiovascular Disease Risk Factors[J].Circulation Cardiovascular Genetics,2010,3(6):523-530.

[69]Parsa A,Brown E,Weir MR,et al.Genotype-based changes in serum uric acid affect blood pressure[J].Kidney International,2012,81(5):502-507.

[70]Mallamaci F,Testa A,Leonardis D,et al.A Genetic Marker of Uric Acid Level,Carotid Atherosclerosis,and Arterial Stiffness: A Family-Based Study[J].American Journal of Kidney Diseases,2014,65(2):294-302.

[71]Mallamaci F,Testa A,Leonardis D,et al.A polymorphism in the major gene regulating serum uric acid associates with clinic SBP and the white-coat effect in a family-based study[J].Journal of Hypertension,2014,32(8):1621.

[72]Testa A,Mallamaci F,Leonardis D,et al.Synergism between asymmetric dimethylarginine(ADMA)and a genetic marker of uric acid in CKD progression[J].Nutrition Metabolismamp;Cardiovascular Diseases,2015,25(2):167-172.

[73]Cheungpasitporn W,Thongprayoon C,Harrison AM,et al.Admissionhyperuricemiaincreasestheriskof acute kidney injury in hospitalized patients[J].Clin Kidney J,2016,9(1):51-56.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.33.079

鄭哲，E-mail：zhengzhe@fuwai.com