許小進(jìn)，耿金，胡婷婷，周莉，陸衛(wèi)平

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院，江蘇淮安223300)

亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(以下簡(jiǎn)稱亞臨床甲亢)是指游離T3及T4正常，而促甲狀腺激素(TSH)水平低于正常值下限(即<0.45 mIU/L)的特殊類型甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡(jiǎn)稱甲亢)，往往不伴有臨床癥狀。近年研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢與心源性死亡及全因死亡相關(guān)[1～3]。Collet等[4]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢可能增加心源性死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者常出現(xiàn)甲狀腺功能的異常，并且糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與胰島素抵抗程度及TSH水平存在正相關(guān)[5,6]。而糖尿病患者更易合并冠心病[7]。但目前糖尿病患者合并亞臨床甲亢時(shí)對(duì)冠心病發(fā)病的影響尚不明確。我們觀察了2011年1～10月561例2型糖尿病(T2DM)患者亞臨床甲亢的發(fā)生情況，并隨訪5年觀察亞臨床甲亢的轉(zhuǎn)歸，探討合并亞臨床甲亢對(duì)糖尿病患者不良心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1～10月于我院住院治療的T2DM患者561例，男292例、女269例，年齡(58.28±13.25)歲。診斷均符合我國(guó)糖尿病指南[8]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入院時(shí)檢測(cè)甲狀腺激素，以TSH 0.45～4.5 mIU/L，T3、T4正常為甲狀腺功能正常；以TSH<0.45 mIU/L，T3和T4正常診斷為亞臨床甲亢。入院時(shí)共診斷亞臨床甲亢61例、甲狀腺功能正常465例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①口服碘劑、甲狀腺素片或其他任何可能影響甲狀腺功能的藥物；②甲狀腺切除或部分切除術(shù)后；③甲狀腺癌或垂體下丘腦病變；④酮癥酸中毒或高血糖高滲透壓綜合征；⑤嚴(yán)重心衰、惡性腫瘤等影響短期預(yù)后的疾病；⑥隨訪期間失訪。收集患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、冠心病病史及入院時(shí)空腹血糖、HbA1c資料。

1.2 亞臨床甲亢轉(zhuǎn)歸隨訪 所有患者于入院隨訪至2016年4月，平均隨訪5年。隨訪結(jié)束時(shí)復(fù)查甲狀腺功能，觀察亞臨床甲亢的轉(zhuǎn)歸。由于目前對(duì)亞臨床甲亢是否進(jìn)行治療的意見尚不統(tǒng)一[9]，本研究未對(duì)亞臨床甲亢患者采取抗甲亢治療。

1.3 不良心血管事件評(píng)價(jià) 隨訪結(jié)束時(shí)，評(píng)價(jià)亞臨床甲亢與甲狀腺功能正?；颊叩牟涣夹难苁录?包括冠脈事件、新發(fā)房顫)及全因死亡發(fā)生情況。主要終點(diǎn)事件為隨訪期間的冠脈事件，次要終點(diǎn)事件為新發(fā)房顫及全因死亡。冠脈事件定義為隨訪期間發(fā)生的穩(wěn)定型心絞痛及急性冠脈綜合征，其診斷根據(jù)2007年慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南[10]和2006年急性冠脈綜合征治療指南[11]。心房顫動(dòng)根據(jù)患者病史、心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖確診，以入選時(shí)未出現(xiàn)、而在隨訪期間新出現(xiàn)的房顫為新發(fā)房顫。全因死亡為各種原因?qū)е碌乃劳鍪录?/p>

2 結(jié)果

2.1 亞臨床甲亢轉(zhuǎn)歸情況 隨訪至2016年4月，入院時(shí)61例亞臨床甲亢患者中，隨訪結(jié)束時(shí)仍然為亞臨床甲亢41例、臨床甲亢5例、甲狀腺功能恢復(fù)正常13例、死亡2例。入院時(shí)465例甲狀腺功能正常者中，隨訪結(jié)束時(shí)甲狀腺功能正常453例、死亡12例。入院時(shí)亞臨床甲亢與甲狀腺功能正常患者的全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良心血管事件結(jié)果 隨訪結(jié)束時(shí)仍為亞臨床甲亢的41例患者中，發(fā)生冠脈事件11例(26.8%)、新發(fā)房顫4例(9.8%)。隨訪結(jié)束時(shí)甲狀腺功能正常的453例患者中，發(fā)生冠脈事件36例(7.9%)、新發(fā)房顫10例(2.2%)。亞臨床甲亢患者的冠脈事件、新發(fā)房顫發(fā)生率均高于甲狀腺功能正?；颊?P分別<0.01、0.05)。

2.3 T2DM合并亞臨床甲亢患者發(fā)生冠脈事件的影響因素 年齡≥65歲、有高血壓及冠心病病史、空腹血糖≥7.0 mmol/L及HbA1c≥7.0 mmol/L的T2DM患者合并亞臨床甲亢時(shí)，冠脈事件的發(fā)生率較甲狀腺功能正常者增高，見表1。多因素回歸示，合并亞臨床甲亢的T2DM患者冠脈事件的發(fā)生率是甲功正常者的4.25倍(OR=4.25，95%CI為1.97～9.17，P<0.05)，亞臨床甲亢(OR=3.46，95%CI為1.47～8.14，P<0.01)、HbA1c水平(OR=1.23，95%CI為1.03～1.46，P<0.05)、冠心病病史(OR=2.32，95%CI為1.17～4.62，P<0.05)及年齡(OR=1.05，95%CI為1.02～1.09，P<0.01)是T2DM患者合并亞臨床甲亢時(shí)發(fā)生冠脈事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表1 T2DM患者合并亞臨床甲亢與冠脈事件的分層分析(例)

3 討論

亞臨床甲亢是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一種特殊形式，往往不伴有臨床癥狀及體征，甲狀腺功能檢查僅表現(xiàn)為TSH水平降低。國(guó)外報(bào)道亞臨床甲亢的發(fā)病率為0.6%～1.8%，女性高于男性[12]。糖尿病患者因常伴有代謝紊亂，更易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，據(jù)報(bào)道糖尿病患者亞臨床甲亢的發(fā)生率是無(wú)糖尿病者的1.67倍[7]，尤其是女性糖尿病患者亞臨床甲亢的發(fā)生率是無(wú)糖尿病者的3.69倍。糖尿病是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且預(yù)后相對(duì)較差。因此，探討糖尿病患者合并亞臨床甲亢后心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

亞臨床甲亢多為暫時(shí)性的甲狀腺功能異常，目前對(duì)于亞臨床甲亢是否需要治療尚無(wú)統(tǒng)一意見，也尚無(wú)研究表明針對(duì)亞臨床甲亢的治療可以改善患者的預(yù)后。中國(guó)甲狀腺疾病診治指南建議對(duì)TSH<正常范圍下限的TSH抑制者可僅行隨訪觀察[9]。既往研究表明，約50%的亞臨床甲亢患者在5年隨訪中其甲狀腺功能可恢復(fù)正常，而有部分患者則發(fā)展為臨床甲亢[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，61例合并亞臨床甲亢的T2DM患者隨訪5年后，仍然有41例為亞臨床甲亢，5例進(jìn)展為臨床甲亢，只有13例甲狀腺功能恢復(fù)正常，隨訪5年后甲狀腺功能恢復(fù)正常的比例遠(yuǎn)低于既往文獻(xiàn)報(bào)道的50%，考慮可能與T2DM患者易出現(xiàn)代謝異常、合并甲狀腺功能紊亂而影響亞臨床甲亢的轉(zhuǎn)歸有關(guān)。

目前關(guān)于亞臨床甲亢影響心血管系統(tǒng)的機(jī)制尚不明確，可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。大規(guī)模人群研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著高于甲狀腺功能正常者，并且其斑塊負(fù)荷也較重[14,15]。此外TSH水平可能通過影響膽固醇的代謝和凝血功能而促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生。除甲狀腺組織外，血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞均有TSH受體的表達(dá)，因此，亞臨床甲亢患者較低的TSH水平可能直接影響內(nèi)皮及心臟功能，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[16]。近期的Meta分析表明，亞臨床甲亢患者較甲功正常者的全因病死率高24%，心血管病死率高29%，冠脈事件發(fā)生率高21%[4]。Iervasi等[17]對(duì)3 121例心臟病患者隨訪32個(gè)月，發(fā)現(xiàn)合并亞臨床甲亢的心臟病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比甲功正常者高1.32倍，提示合并亞臨床甲亢可增加心臟病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。但目前對(duì)T2DM患者合并亞臨床甲亢時(shí)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較少，尤其在未經(jīng)治療時(shí)，亞臨床甲亢是否會(huì)對(duì)T2DM患者心血管不良事件的發(fā)生有不良影響尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢患者的冠脈事件、新發(fā)房顫發(fā)生率均高于甲狀腺功能正?；颊?，入院時(shí)亞臨床甲亢與甲狀腺功能正?；颊叩娜蛩劳雎什町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示亞臨床甲亢患者的冠脈事件、新發(fā)房顫發(fā)生率均高于甲狀腺功能正常患者，而是否合并亞臨床甲亢對(duì)全因死亡率無(wú)顯著影響；隨訪5年時(shí)合并亞臨床甲亢的T2DM患者冠脈事件的發(fā)生率是甲功正常者的4.25倍，排除各種混雜因素后，亞臨床甲亢仍與冠脈事件獨(dú)立相關(guān)，提示異常的TSH水平可能參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)T2DM患者發(fā)生不良心血管事件的發(fā)生。本研究進(jìn)一步進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢、HbA1c水平、冠心病病史及年齡均是T2DM患者合并亞臨床甲亢時(shí)發(fā)生冠脈事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，推測(cè)亞臨床甲亢、HbA1c水平、冠心病病史及年齡均可增加T2DM患者發(fā)生冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述， 亞臨床甲亢是T2DM患者不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致冠脈事件、新發(fā)房顫的發(fā)生率增加，高齡以及合并高血壓、冠心病、高血糖水平均可加重亞臨床甲亢對(duì)T2DM患者發(fā)生冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床工作中需對(duì)T2DM患者進(jìn)行甲狀腺功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、并對(duì)其轉(zhuǎn)歸進(jìn)行評(píng)估，尤其是對(duì)于甲狀腺功能持續(xù)異常的患者，應(yīng)采取有效的血糖控制、冠心病一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，必要時(shí)可行抗甲狀腺藥物治療。