姚達(dá)娜　陳虹羽　俞亞琴

【摘要】 目的 探討繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅰ型（MDS-RAEB-Ⅰ）的臨床特點(diǎn)， 為其診斷及治療提供依據(jù)。方法 回顧性分析1例繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ患者的臨床資料， 并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)， 總結(jié)疾病特點(diǎn)及治療方法。結(jié)果 繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ患者流式細(xì)胞檢查可見7.2%的髓系原始細(xì)胞， 且伴有免疫表型異常；骨髓原始細(xì)胞占7%、病態(tài)造血易見；JAK2基因突變定性（-）， 骨髓活檢：原始細(xì)胞增多， 可見較廣泛纖維化， 網(wǎng)銀染色陽性。結(jié)論 繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ患者臨床癥狀無特異性， 外周血象、骨髓象、流式細(xì)胞學(xué)及病理檢查有助于疾病診斷， 地西他濱去甲基化聯(lián)合以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的小劑量化療對(duì)該類病例治療療效可靠。

【關(guān)鍵詞】 骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅰ型；骨髓纖維化；診斷；治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.07.081

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜， 源于造血干細(xì)胞、高度異質(zhì)性的獲得性克隆性疾病， 以無效或者病態(tài)造血、難以診斷以及高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為主要特征[1]。1982 年法、美、英（FAB）協(xié)作組發(fā)表了MDS分型建議， 將其分為5個(gè)亞型， 其中難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）型較為常見， 約占23.0%， 其轉(zhuǎn)化為急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)較高， 導(dǎo)致病情進(jìn)展加快， 是患者預(yù)后較差的主要因素之一[2]， 本文對(duì)1例繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ患者的臨床資料進(jìn)行分析， 旨在為其診斷及治療提供依據(jù)， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者， 男， 78歲， 1993年診斷原發(fā)性血小板增多癥后持續(xù)服用羥基脲至2015年， 期間曾給予干擾素治療， 血象基本正常。2015年4月22日因貧血在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院， 血常規(guī)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）1.1×109/L、血紅蛋白（HGB）59 g/L、血小板計(jì)數(shù)（PLT）36×109/L；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生減低， 偶見幼稚細(xì)胞（2%）；聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢查：JAK2基因V617F突變定性（-）；流式細(xì)胞學(xué)檢查：可見約7.2%的髓系原始細(xì)胞；骨髓活檢：原始細(xì)胞增多， 可見較廣泛纖維化。2015年5月11日復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生低下， 原始細(xì)胞占7%。2015年5月14日患者以“發(fā)現(xiàn)血小板增高20余年， 全身乏力半月”為主訴入住本院。血常規(guī)檢查：WBC 2.5×109/L， 中性粒細(xì)胞 1.48×109/L、HGB 63 g/L， PLT 40×109/L；因患者拒絕骨穿檢查未獲得骨髓檢查報(bào)告。結(jié)合患者病史及外院檢查結(jié)果， 診斷為繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ伴骨髓纖維化。給予沙利度胺（150 mg， q.d.）、地西他濱（10 mg/m2， 共5 d）、阿糖胞苷（30 mg， q.d.， 地西他濱使用第3天后開始執(zhí)行， 連用10 d）化療后， 1個(gè)月后復(fù)查骨髓增生稍減低， 未見原始細(xì)胞， 巨核細(xì)胞增生活躍。JAK2- V617、CALR基因陰性， 骨髓活檢顯示粒紅系以中晚幼階段細(xì)胞為主， 巨核細(xì)胞增生， 形態(tài)多樣， 間質(zhì)纖維增生， 網(wǎng)銀染色陽性。于7月15日開始第2個(gè)療程治療， 劑量增加至地西他濱15 mg/m2， d1～3， 阿糖胞苷25 mg， d4～9， 沙利度胺不變?；熀蠡颊哐蟾纳疲?WBC 3.0×109/L左右， HGB維持80 g/L左右， PLT恢復(fù)正常后又逐漸升高至1220×109/L。因經(jīng)濟(jì)原因患者未繼續(xù)地西他濱治療， 遂予羥基脲及阿司匹林治療， 監(jiān)測(cè)血常規(guī)：WBC （1.47～5.92）×109/L， HGB 84～113 g/L， PLT（388～766）×109/L。2016年1月7日因“額部腫塊2個(gè)月”再次入住本院， 入院當(dāng)天體溫37.5℃， 全身淺表淋巴結(jié)及肝脾淋巴結(jié)均不大， 胸骨無壓痛， 左側(cè)額部可見一腫塊、表面無破潰、質(zhì)硬、邊界欠清、活動(dòng)度差、無壓痛， 于1月9日出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫， 當(dāng)天體溫最高為39.1℃， 伴腹瀉。血常規(guī)：WBC 0.86×109/L， 中性粒細(xì)胞0.31×109/L、HGB 60 g/L， PLT 69×109/L；感染指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）51.61 mg/L， 降鈣素原（PCT）0.356 ng/ml；肝功能檢查：總蛋白44.8 g/L， 白蛋白27.6 g/L， 球蛋白17.2 g/L；骨髓穿刺檢查：骨髓增生明顯減低Ⅱ， 見5.5%原始+幼稚細(xì)胞， 粒紅兩系可見輕度病態(tài)改變， 血片見9%原始+幼稚細(xì)胞， 考慮為原發(fā)性疾病控制不佳。給予三氧化二砷（10 mg， q.d.）治療原發(fā)性疾病及抗生素抗感染治療后， 患者體溫連續(xù)正常3 d后于2月2日出院。15 d后患者再次因貧血、感染入院， 給予輸血、抗感染、化痰等對(duì)癥治療后， 2月28日復(fù)查血常規(guī)：WBC 0.8×109/L， 中性粒細(xì)胞0.4×109/L、HGB 72 g/L， PLT 75×109/L， CRP 183.12 mg/L， PCT 0.257 ng/ml， 外周血細(xì)胞片見5%原始細(xì)胞， 因病情加重患者數(shù)天后死亡。

2 討論

MDS是造血干細(xì)胞惡性克隆的細(xì)胞增殖失控、在骨髓或者其他造血組織中大量累積、浸潤(rùn)， 抑制正常造血細(xì)胞功能的一種克隆性血液系統(tǒng)疾病， 任何年齡均可發(fā)病， 但是成年人的發(fā)病率高于兒童， 有研究表明[3]， 兒童發(fā)病率為1.35/10萬人次， 而成年人高達(dá)4.98/10萬人次， 且男性人群比女性人群更容易罹患， 其發(fā)病率是女性人群的2倍。如果不及早給予診斷及干預(yù)措施， 會(huì)使異常增殖的造血干細(xì)胞侵犯機(jī)體造血器官， 肝/脾/淋巴腫大、髓外浸潤(rùn)發(fā)生率較高， 而PLT減少容易引起致命性出血、長(zhǎng)期極重度貧血可導(dǎo)致臟器功能衰竭， WBC功能異常易引起感染， 且感染難以控制；誘導(dǎo)化療耐受性差， 患者死亡率較高， 因此， 及早診斷并給予有效的治療有助于改善患者預(yù)后[4， 5]。

原發(fā)性血小板增多癥是指外周血中PLT數(shù)量>600×109/L，

其是由于巨核細(xì)胞過度增殖引起的外周血中PLT數(shù)量急劇持續(xù)升高的一種骨髓增殖性腫瘤[6， 7]。目前， 臨床上對(duì)其多給予阿司匹林、氯吡格雷等抗PLT聚集以及干擾素等進(jìn)行治療取得較好效果， 而患者繼發(fā)MDS， 成為影響其預(yù)后的主要因素。本研究對(duì)1例原發(fā)性血小板增多癥轉(zhuǎn)化為MDS-RAEB-Ⅰ患者的臨床資料進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示：原發(fā)性血小板增多癥與繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ臨床癥狀區(qū)分及診斷無特異性。而進(jìn)一步外周血象檢查、骨髓象檢查、流式細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)檢查結(jié)果顯示繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ伴骨髓纖維化時(shí)可見病態(tài)造血易見、原始幼稚細(xì)胞比例升高， 流式細(xì)胞學(xué)見7.2%的髓系原始細(xì)胞， 經(jīng)地西他濱去甲基化聯(lián)合以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的小劑量化療后患者病情明顯好轉(zhuǎn)， 脫離輸血， 復(fù)查骨髓提示原始細(xì)胞未見， JAK2- V617及CALR基因陰性， 骨髓活檢顯示粒紅系以中晚幼階段細(xì)胞為主， 巨核細(xì)胞增生， 間質(zhì)纖維增生， 網(wǎng)銀染色陽性， 為其臨床診斷提供了依據(jù)。目前， 臨床上對(duì)于MDS患者主要采用DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（地西他濱）誘導(dǎo)惡性增殖的造血干細(xì)胞去甲基化， 同時(shí)聯(lián)合化療或以三氧化二砷、沙利度胺抗血管生成藥物等抑制血管形成， 進(jìn)而控制其增殖分化。本研究中患者給予地西他濱、阿糖胞苷化療方案進(jìn)行治療1個(gè)療程患者骨髓即緩解；治療2個(gè)療程后患者病情穩(wěn)定達(dá)6個(gè)月以上， 提示該治療方案較為可靠， 與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[8-12]。

綜上所述， 繼發(fā)性MDS-RAEB-Ⅰ患者臨床癥狀無特異性， 外周血象、骨髓形態(tài)及病理、分子生物學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)檢查有助于疾病診斷；地西他濱去甲基化聯(lián)合以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的小劑量化療對(duì)該類疾病治療療效可靠。

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[收稿日期：2017-01-05]