高永濤 陳勃 王海峰 付雙林 張舒巖

丙戊酸鈉治療小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇的臨床研究

高永濤 陳勃 王海峰 付雙林 張舒巖

目的 評(píng)估丙戊酸鈉治療小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇的治療效果。方法選取自吉林大學(xué)第一醫(yī)院從2014年3月至2016年3月收治的70例小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇患兒作為研究對(duì)象，并按隨機(jī)抽簽方式分組，治療組（35例）采用丙戊酸鈉治療，對(duì)照組（35例）采用苯妥英鈉治療，比較2組患兒治療效果以及治療前后腦電圖變化。結(jié)果（1）治療組患者的治療總有效率（94.29%）高于對(duì)照組（74.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）治療前，治療組患者、對(duì)照組患者的腦電圖正常率、廣泛性異常率、局灶性異常率的組間對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，治療組患者的腦電圖正常率（88.57%）高于對(duì)照組（57.14%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而腦電圖廣泛性異常率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論丙戊酸鈉對(duì)于小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇有顯著的治療效果，并且與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物苯妥英鈉相比可獲得更高的治療有效率。

丙戊酸鈉； 小兒顱腦外傷； 癲癇； 腦電圖

癲癇是小兒顱腦創(chuàng)傷后最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是重型顱腦創(chuàng)傷者，其并發(fā)癲癇的概率較高[1]。研究表明腦部損傷愈合、顱內(nèi)出血、凹陷骨折刺激、繼發(fā)性腦部損傷等是顱腦外傷后并發(fā)癲癇的主要參與因素，癲癇可在原發(fā)性顱腦損傷基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重其腦組織受損程度，增高其傷亡的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)[2]，應(yīng)及時(shí)控制。目前，臨床上可通過(guò)藥物治療小兒顱腦創(chuàng)傷后癲癇，但傳統(tǒng)抗癲癇藥物對(duì)于小兒顱腦創(chuàng)傷后癲癇的治療效果有限。因此，尋找更適合小兒顱腦創(chuàng)傷后抗癲癇藥物則具有較大的臨床意義。本研究選取吉林大學(xué)第一醫(yī)院自2014年3月至2016年3月顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇的患兒70例，旨在評(píng)估抗癲癇藥丙戊酸鈉對(duì)于小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇的臨床效果。

資料與方法

一、臨床資料

本組患兒70例，依據(jù)隨機(jī)抽簽方式分成治療組與對(duì)照組，2組均35例。治療組中男性17例，女性18例；年齡為1～7歲，平均年齡為（4.20±0.49）歲；病程是5個(gè)月～2年，平均病程是（11.1±0.44）個(gè)月。對(duì)照組中男性18例，女性17例；年齡為1～8歲，平均年齡為（4.25±0.47）歲；病程是6個(gè)月～2年，平均病程是（11.4±0.41）個(gè)月。2組患兒之間平均年齡、病程以及性別等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患兒有明確顱腦外傷史；（2）癲癇發(fā)作類(lèi)型，與腦電圖變化、腦部組織損傷位置相對(duì)應(yīng)；（3）腦電生理學(xué)依據(jù)明顯：有慢波、棘波、尖波等相關(guān)癲癇波以及局部病灶高幅度慢波；（4）臨床資料完整，其家長(zhǎng)已簽訂知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往癲癇病史；（2）非顱腦外傷所致癲癇者；（3）過(guò)敏體質(zhì)者；（4）臨床資料不全者。

三、治療方法

治療組應(yīng)用丙戊酸鈉治療，即取丙戊酸鈉注射液（南開(kāi)允公藥業(yè)有限公司；規(guī)格：1支/盒；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20068103）15 mg/kg進(jìn)行持續(xù)、緩慢靜脈泵入治療，促使血漿內(nèi)丙戊酸鈉濃度快速升至75 mg/l，依據(jù)其患兒病情變化調(diào)節(jié)靜脈滴速，患兒癲癇癥狀減輕后可停止靜脈給藥，改為口服丙戊酸鈉口服液治療（賽諾菲制藥有限公司；規(guī)格：300ml，12 g；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041435）治療，初始計(jì)量按體重15mg/kg，每日1次，根據(jù)病情調(diào)整用量。

對(duì)照組患兒應(yīng)用苯妥英鈉 （山西云鵬制藥有限公司；規(guī)格：0.1 g×100片；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14020776）治療，初始劑量是每日5 mg/kg，分2～3次服用，根據(jù)患兒病情予以適度調(diào)整，以每日不超過(guò)250mg為度。

四、觀察指標(biāo)

（1）參考 《癲癇診斷與治療效果判定的試行標(biāo)準(zhǔn)》[1]，并結(jié)合患兒癲癇發(fā)作程度、發(fā)作頻率變化，分析其臨床療效；（2）分析2組患兒治療前、治療后的腦電圖檢查結(jié)果，將其分成正常、廣泛性異常、局灶性異常。

五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：患兒癲癇發(fā)作程度明顯減輕，發(fā)作頻率在原來(lái)基礎(chǔ)上降低75%及以上；有效：患兒癲癇發(fā)作程度有所減輕，發(fā)作頻率在原來(lái)基礎(chǔ)上降低50%～74%；無(wú)效：患兒癲癇發(fā)作程度以及頻率無(wú)明顯變化。治療有效率=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)× 100%[2]。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?；颊吣挲g和病程用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療效果和腦電圖變化采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2組患兒治療效果對(duì)比

治療組患者的治療總有效率是94.29%，對(duì)照組患者的治療總有效率是74.29%，2組治療總有效率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)表1。

表1 2組患兒的治療效果比較[例（%）]

二、2組患兒治療前后的腦電圖變化

用藥前，治療組和對(duì)照組患者的腦電圖正常率、廣泛性異常率、局灶性異常率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.690，P=0.794，P=0.626）；用藥后，治療組患者的腦電圖正常率是88.57%，高于對(duì)照組的57.14%，而腦電圖廣泛性異常率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)表2。

表2 2組患兒的治療后的腦電圖變化[例（%）]

討論

顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇屬于臨床常見(jiàn)病，占癥狀性癲癇病的10%～20%以及所有癲癇病的5%[3-5]。根據(jù)顱腦損傷后的首次發(fā)作時(shí)間，癲癇可被分為早期癲癇（顱腦創(chuàng)傷1～7 d內(nèi)）和晚期癲癇（顱腦創(chuàng)傷1周以后）[6,7]。通常認(rèn)為，顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇指的是與顱腦創(chuàng)傷有關(guān)的無(wú)明顯誘因的癲癇發(fā)作[8]。而由于小兒處于生長(zhǎng)發(fā)育期，因此小兒顱腦創(chuàng)傷繼發(fā)性癲癇較成人具有更嚴(yán)重的損傷性。同時(shí)，通過(guò)及時(shí)的治療，經(jīng)常可獲得良好的治療效果。顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇致病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未能確認(rèn)其病理過(guò)程[9]。有學(xué)者認(rèn)為，小兒顱腦創(chuàng)傷后并發(fā)癲癇的發(fā)病機(jī)理，與其代謝系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和受損神經(jīng)元相關(guān)，其腦組織表皮的直接破損、感染、異物刺激以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受干擾等均可產(chǎn)生電壓，誘發(fā)癲癇[10]。一般而言，大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)域、海馬損傷、杏仁核損傷，均可引發(fā)癲癇，其中以運(yùn)動(dòng)區(qū)域損傷所致癲癇的發(fā)生率最高，且潛伏期比較短[11]。同時(shí)，顳葉中受損所致精神運(yùn)動(dòng)類(lèi)型的癲癇發(fā)作也比較常見(jiàn)。有研究證明，小兒顱腦損傷越嚴(yán)重，其癲癇發(fā)生率越高，其中顱腦損傷伴發(fā)血腫者并發(fā)癲癇的概率是30%～60%[12]。臨床醫(yī)師應(yīng)早期對(duì)小兒外傷性癲癇進(jìn)行確診，并予以恰當(dāng)治療，及時(shí)改善其臨床癥狀。目前，生物學(xué)標(biāo)記還很缺乏，尋找到一個(gè)合適的生物學(xué)標(biāo)記將有利于更好的評(píng)估外傷性癲癇的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后[13]。對(duì)于有早期癲癇高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，給予預(yù)防性治療是十分必要的[14]。

因小兒各項(xiàng)生理系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，免疫能力較低，無(wú)法耐受手術(shù)治療，并且藥物治療有效，因此臨床上多采取藥物保守治療。本研究結(jié)果提示，丙戊酸鈉治療組治療總有效率高于苯妥英鈉對(duì)照組。說(shuō)明丙戊酸鈉較苯妥英鈉對(duì)小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇具有更好的治療效果。丙戊酸鈉屬于不含氮的、廣譜性抗癲癇藥物，在對(duì)抗小兒驚厥方面有積極作用，在各種類(lèi)型癲癇發(fā)作、癲癇局限性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、混合型癲癇治療中均有一定療效。丙戊酸鈉以靜脈泵入方式給藥，可快速進(jìn)入人體，通過(guò)減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的降解[15]，同時(shí)增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成，以此提升抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸在患兒體內(nèi)的水平，降低其神經(jīng)元興奮性，從而抑制癲癇發(fā)作[16]。經(jīng)電生理實(shí)驗(yàn)可知，丙戊酸鈉在抑制鈣離子通道方面的作用機(jī)制類(lèi)似于苯妥英鈉，對(duì)于肝臟有一定損傷，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意控制用藥劑量[17]。丙戊酸鈉經(jīng)口服給藥時(shí)，可快速、完全吸收，并在1～4 h內(nèi)達(dá)到峰值，而生物利用度高達(dá)100%。伴隨本品在人體內(nèi)的血藥濃度上升，其游離部分可快速增加，進(jìn)入人體腦組織發(fā)揮作用。與之相比，苯妥英鈉經(jīng)口服后吸收較慢，且存在個(gè)體差異，無(wú)法快速控制其癲癇癥狀。

綜上所述，丙戊酸鈉對(duì)于小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇的治療具有顯著的治療效果，并且與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物苯妥英鈉相比可獲得更高的治療有效率。

[1]樊駿.標(biāo)準(zhǔn)前顳葉切除術(shù)治療顱腦外傷所致癲癇的遠(yuǎn)期隨訪觀察[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué),2016,24(10):87-88.

[2]常楓.標(biāo)準(zhǔn)前顳葉切除術(shù)聯(lián)合常規(guī)病灶切除術(shù)治療顱腦外傷繼發(fā)頑固性癲癇的療效[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2015,42(7):31-32.

[3]Pitkanen A,Immonen R.Epilepsy related to traumatic brain injury[J].Neurotherapeutics,2014,11(2):286-296.

[4]Herman ST.Epilepsy after brain insult:targeting epileptogenesis [J].Neurology,2002,59(5):21-26.

[5]Frey LC.Epidemiology of posttraumatic epilepsy:a critical review [J].Epilepsia,2003,44(Suppl 10):11-17.

[6]Pitkanen A,Kemppainen S,Ndode-Ekane XE,et al.Posttraumatic epilepsy-disease or comorbidity?[J].Epilepsy Behav,2014,38: 19-24.

[7]Annegers JF,Hauser WA,Coan SP,et al.A population-based study of seizures after traumatic brain injuries[J].N Engl JMed, 1998,338:20-24.

[8]Fisher RS,van Emde BoasW,Blume W,et al.Epileptic seizures and epilepsy:definitions proposed by the International League AgainstEpilepsy(ILAE)and the International Bureau for Epilepsy (IBE)[J].Epilepsia,2005,46(4):470-472.

[9]金瑛,田勇,葉丹.護(hù)理干預(yù)對(duì)顱腦外傷保守治療期間合并大面積腦梗死患兒并發(fā)癥及預(yù)后的影響[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志, 2014,49(17),2068-2070.

[10]吳來(lái)德,朱君明.80例顱腦外傷患兒在顱腦外科手術(shù)前后繼發(fā)性癲癇的臨床觀察及藥物治療[J].浙江創(chuàng)傷外科,2016,21(2), 291-293.

[11]胡少杰,陳凱鵬,楊振年.比較微創(chuàng)引流術(shù)與開(kāi)顱術(shù)式在治療腦外傷硬腦膜外血腫患者中的臨床效果[J].現(xiàn)代診斷與治療, 2016,27(14):2653-2655.

[12]徐靜靜.基于丙戊酸群體藥動(dòng)學(xué)研究對(duì)顱腦外傷患兒術(shù)后癲癇控制情況的藥學(xué)干預(yù)[D].山西醫(yī)科大學(xué),2016.

[13]Park JT,Chuqani HT.Post-traumatic epilepsy in childrenexperience from a tertiary referral center[J].Pediatr Neurol,2015, 52(2):174-181.

[14]Cranley MR,Craner M,McGilloway E.Antiepileptic prophylaxis following severe traumatic brain injury within amilitary cohort[J]. JR Army Med Corps,2016,162(2):109-114.

[15]張小雨.小兒腦性癱瘓合并癲癇采用綜合康復(fù)方法的臨床治療效果分析[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng),2016,26(7),95.

[16]丁曦,蔣雯雯.個(gè)性化延續(xù)護(hù)理模式在小兒癲癇臨床治療中的應(yīng)用效果評(píng)價(jià)[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2016,8(10):232-233.

[17]邵強(qiáng).重度顱腦外傷患者并發(fā)癥的臨床分析及治療體會(huì)[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(3):18-19.（收稿日期：2017-02-03）

（本文編輯：張麗）

高永濤,陳勃,王海峰,等.丙戊酸鈉治療小兒顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性癲癇的臨床研究[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017, 3(2):089-092.

·讀者·作者·編者·

中華醫(yī)學(xué)會(huì)系列雜志對(duì)來(lái)稿中統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的有關(guān)要求

1.統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)：應(yīng)交代統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)的名稱(chēng)和主要做法。如調(diào)查設(shè)計(jì)應(yīng)交待屬于前瞻性、回顧性或橫斷面調(diào)查研究；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)交代具體的設(shè)計(jì)類(lèi)型，如自身配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、正交設(shè)計(jì)等；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)交代屬于第幾期臨床試驗(yàn)，采用了何種盲法措施等。主要做法應(yīng)圍繞4個(gè)基本原則（重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照、均衡）概要說(shuō)明，尤其要交代如何控制重要非試驗(yàn)因素的干擾和影響。

2.資料的表達(dá)與描述：用x±s表達(dá)近似服從正態(tài)分布的定量資料，用M（QR）表達(dá)呈偏態(tài)分布的定量資料；用統(tǒng)計(jì)表時(shí)，要合理安排縱橫標(biāo)目，并將數(shù)據(jù)的含義表達(dá)清楚；用統(tǒng)計(jì)圖時(shí)，所用統(tǒng)計(jì)圖的類(lèi)型應(yīng)與資料性質(zhì)相匹配，并使數(shù)軸上刻度值的標(biāo)法符合數(shù)學(xué)原則；用相對(duì)數(shù)時(shí)，分母不宜小于20，要注意區(qū)分百分率與百分比。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇：對(duì)于定量資料，應(yīng)根據(jù)所采用的設(shè)計(jì)類(lèi)型、資料所具備的條件和分析目的，選用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法，不應(yīng)盲目套用t檢驗(yàn)和單因素方差分析；對(duì)于定性資料，應(yīng)根據(jù)所采用的設(shè)計(jì)類(lèi)型、定性變量的性質(zhì)和頻數(shù)所具備的條件以及分析目的，選用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法，不應(yīng)盲目套用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于回歸分析，應(yīng)結(jié)合專(zhuān)業(yè)知識(shí)和散布圖，選用合適的回歸類(lèi)型，不應(yīng)盲目套用簡(jiǎn)單直線回歸分析，對(duì)具有重復(fù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的回歸分析資料，不應(yīng)簡(jiǎn)單化處理；對(duì)于多因素、多指標(biāo)資料，要在一元分析的基礎(chǔ)上，盡可能運(yùn)用多元統(tǒng)計(jì)分析方法，以便對(duì)因素之間的交互作用和多指標(biāo)之間的內(nèi)在聯(lián)系進(jìn)行全面、合理的解釋和評(píng)價(jià)。

4.統(tǒng)計(jì)結(jié)果的解釋和表達(dá)：當(dāng)P＜0.05時(shí)，應(yīng)說(shuō)明對(duì)比組之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不應(yīng)說(shuō)對(duì)比組之間具有顯著性的差別；應(yīng)寫(xiě)明所用統(tǒng)計(jì)分析方法的具體名稱(chēng)（如：成組設(shè)計(jì)資料的t檢驗(yàn)、兩因素析因設(shè)計(jì)資料的方差分析、多個(gè)均數(shù)之間兩兩比較的q檢驗(yàn)等），統(tǒng)計(jì)量的具體值（如：t=3.45，χ2=4.68，F(xiàn)=6.79等）應(yīng)盡可能給出具體的P值（如：P=0.0238）；當(dāng)涉及到總體參數(shù)（如：總體均數(shù)、總體率等）時(shí)，在給出顯著性檢驗(yàn)結(jié)果的同時(shí)，再給出95%置信區(qū)間。本刊編輯部

Clinical study of effect of sodium valproate on the treatment of epilepsy secondary to pediatric traumatic brain injury

Gao Yongtao,Chen Bo,Wang Haifeng,Fu Shuanglin,Zhang Shuyan. Departmentof Neurotrauma,First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Zhang Shuyan,Email:1099336352@qq.com

Objective Pediatric traumatic brain injury(TBI)is a common disease in neurosurgery department.Some patients would complicate with secondary epilepsy.Frequent epilepsy attack would impact brain function of child who is in the growth and development period,which would result in secondary brain injury.For these reasons,the treatment of complicated secondary epilepsy has great clinicalmeaning.The aim of the study is to evaluate the effect of sodium valproate on the treatment of pediatric post-traumatic Epilepsy (PTE).M ethodsA prospective study was conducted in 70 patients who had undergone pediatric PTE from March 2014 to March 2016 in our hospital.The patients were grouped on the basis of random draw group.Treatmentgroup(n=35)is treated with sodium valproatewhile controlgroup (n=35)is treated with phenytoin sodium.Comparation is performed in electroencephalogram (EEG)between two groups.ResultsThe total effect rate of treatmentgroup(94.29%,P＜0.05)is higher than thatof control group(74.29%).There is no significant difference in pre-operation EEG normalization rate,widespread abnormal rate,focal abnormal rate between treatment group and control group(P＞0.05). Comparably,there is significant difference in post-operation EEG normalization rate(88.57%of treatment group vs 57.14%of control group,P＜0.05),widespread abnormal rate between treatment group and control group(P＜0.05).ConclusionSodium valproate has significant treatment effect on the treat of epilepsy secondary from pediatric TBI.Moreover,sodium valproate hasmore treatment effect compared with phenytoin sodium.

Sodium valproate; Pediatric traumatic brain injury; Post-traumatic epilepsy; Electroencephalogram

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.02.007

吉林省發(fā)改委科研基金資助項(xiàng)目（2014G074）；吉林大學(xué)第一醫(yī)院青年基金項(xiàng)目（20140601）作者單位：130021長(zhǎng)春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)創(chuàng)傷外科

張舒巖，Email：1099336352@qq.com