謝 瑜 李卓琳 丁瑩瑩

體素內不相干運動擴散加權成像在乳腺疾病診斷中的應用及進展

謝 瑜 李卓琳 丁瑩瑩

乳腺疾病；磁共振成像；擴散加權成像；體素內不相干運動；綜述

擴散加權成像（DWI）已被廣泛應用于乳腺疾病的檢出及鑒別診斷；Le Bihan等[1]發(fā)現(xiàn)隨擴散梯度因子（b）值變化的單指數模型計算出的表觀擴散系數（ADC）值并不能完全反映組織的病理生理學表現(xiàn)。體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）應用多b值采集圖像測量DWI信號的衰減及ADC值，更加接近體內水分子的真正運動情況，既可以提供與水分子布朗運動相關的信息，還可以提供組織內血流灌注的相關信息。本文對IVIM的DWI在乳腺疾病診斷中的應用及進展作一綜述。

1 基本原理

ADC值對DWI不同方向水分子擴散運動的速度和范圍需采集2種b值的DWI圖像，以體素為基礎，進行線性擬合后計算回歸斜率。在進行常規(guī)擬合時，假定DWI信號衰減為單指數衰減，與水分子的運動成比例，即SI=SI0exp（－bADC）。其中，SI代表有擴散加權信號強度，SI0代表無擴散加權信號強度。由2種b值計算ADC值，即ADC=ln（S1－S2）/（b2－b1）。S1及S2分別為2次b值時的體素內信號強度。腫瘤組織通常含有較高的細胞密度，故水分子擴散受限，在DWI圖像上表現(xiàn)為高信號和一個較低的ADC值。 但研究發(fā)現(xiàn)，由單指數模型計算的ADC值并不能真實反映組織內水分子的生理學行為。原因在于DWI檢測的水分子微觀運動，不僅受到水分子擴散及組織結構的影響，還受到毛細血管網內血液微循環(huán)的影響。其既可以反映與水分子布朗運動相關較慢的擴散成分，又可以反映毛細血管網內分子大幅度運動相關的快速成分[2]。當使用單指數模型時，ADC值被高估。IVIM理論的雙指數模型可以從水分子擴散中將血流灌注產生的假擴散剔除，使用擬合方法通過定量參數分析組織的擴散參數及微血管灌注參數。

IVIM理論的雙指數模型即：

其中，S0及Sb表示b為0及b為其他值時的體素內信號強度；f為灌注分數，代表體素內微循環(huán)灌注效應擴散占總體擴散效應的容積率；D為擴散系數，代表體素內單純的水分子擴散運動，又稱慢池擴散；D*為假擴散系數，代表體素內微循環(huán)灌注相關擴散運動，又稱灌注相關擴散或快池擴散。由于毛細血管網的偽隨機性器官分布，毛細血管內的水分子隨血流運動可視為無序的隨機運動，即“假性擴散”，其與毛細血管網的結構及血流速度相關。當施加擴散敏感梯度時，毛細血管內血流灌注也可以引起體素內質子群相位不相干，導致ADC值偏高[3]。

應用IVIM可以同時獲得D值、D*值及f值，用于量化DWI中的2種運動成分。由于空間分布和分子運動速度上的不同，D*較D高出數十個數量級。因此，D*在b值＞200 s/mm2時灌注效應所產生的信號絕大部分已經衰減，其可能與體素內單純的水分子擴散相關；而b值＜200 s/mm2時DWI對微循環(huán)灌注效應更敏感，所測信號衰減的同時反映了組織內水分子的擴散和毛細血管網內水分子的假性擴散[4]。f值是由毛細血管和腫瘤組織信號強度的比值決定的。f值對所使用的最大b值較敏感。

2 影響成像的因素

Kwee等[5]運用多指數模型的DWI序列測量擴散參數更接近活體組織中水分子擴散的不均質性和多區(qū)間性，但不同研究者間所測數值仍存在差異，尤其是D*和f值，不同儀器、不同b值、患者情況以及計算方法等均可能導致上述差異。

IVIM的特點是在b值分布合理的前提下，其測量參數較為獨立[6]。常規(guī)DWI所采用的單指數模型計算的ADC值包含了水分子的真性擴散和微循環(huán)灌注形成的假性擴散。當b值較低時，微循環(huán)灌注效應在ADC值中占較大比例，隨著b值逐漸升高，ADC值中微循環(huán)灌注所占比例逐漸減小，使其更加真實地反映組織內的水分子擴散。但其缺陷是過高的b值導致圖像信噪比明顯降低，而且其測量數據重復、準確性較差，故限制了b值＞1000 s/mm2的臨床應用。研究發(fā)現(xiàn)對于臨床相關的b值組合，不排除與排除低b值（＜100 s/mm2）的ADC值最大偏倚為11.8%，說明b值的選擇影響惡性乳腺病變的ADC值；然而，通過排除低b值，ADC值更接近雙指數D值，說明微灌注影響擴散信號[7]。因此，當進行低b值的ADC值計算時需謹慎。

由于需要完成大范圍的快池擴散及慢池擴散的衰減，IVIM序列需要采用多b值進行DWI。因檢查時間較久，患者可能無法耐受而產生運動偽影，從而導致圖像質量較差，在臨床應用中受到一定的限制。

IVIM處理軟件通過計算感興趣區(qū)（ROI）內每個體素數值的平均值得出其相應數值。因此，在IVIM處理軟件的設置方面，由于計算誤差導致數據的溢出，D*值偽彩參數圖中有較多的體素點為明顯的假性高值，為不影響結果，在生成D*值偽彩圖時設置上限參數，高于上限參數的體素點將會被剔除，這樣才能得到較為可靠的ROI的D*值[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，計算方法不同將會導致乳腺癌IVIM最終參數值的不同。若先估算D值，再計算D* 和f值，其結果與動態(tài)增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）灌注參數一致性更高[9]。

3 IVIM各參數在乳腺疾病診斷中的意義

浸潤性導管癌的D值較傳統(tǒng)單指數模型的ADC值低，其原因為：①惡性腫瘤細胞增殖旺盛，增加了細胞密度，從而使細胞外間隙減??；同時生物膜限制，大分子物質對水分子的吸附作用增強，阻止了惡性腫瘤細胞內水分子的有效運動，顯著限制了擴散[10]。②由于D值消除了毛細血管內水分子擴散及血流灌注的影響，更真實地反映了細胞內水分子的擴散情況，因此浸潤性導管癌的D值較良性病變及正常腺體組織明顯降低。

D*值體現(xiàn)了毛細血管中血液的不相干運動，與平均毛細血管長度及平均血流速度成比例[11]。關于D*值的診斷價值的差異，可能與不同腫瘤的血管生成特點不一致有關。D*值較D值高出數十倍，因此在低b值時，D*值對于MRI信號的衰減更為敏感。D*值計算的準確度也會隨著多b值序列中低b值部分的增加而相應升高。

浸潤性導管癌的f值由毛細血管和腫瘤組織的信號強度比值決定。f值升高提示惡性腫瘤中具有更多的腫瘤新生血管，因此f值明顯高于良性病變及正常的乳腺組織[12]。f值對b值范圍敏感，當b值≤750 s/mm2時，f值隨b值增加而增加；而當b值＞750 s/mm2時，f值會降至與良性腫瘤或正常組織相似，甚至更低，因此不能用來鑒別良惡性病變。f值除與b值的大小相關外，還與回波時間相關，回波時間越長，低b值時組織信號衰減越明顯，f值就越大[13]。

4 IVIM在乳腺疾病鑒別診斷中的應用價值

Liu 等[14]采用多b值IVIM顯示正常乳腺組織、單純型囊腫、乳腺良惡性病變的擴散及灌注特點，其中囊腫由簡單的單指數模擬，ADC值和D值較高，且兩者間差異無統(tǒng)計學意義。而單純型囊腫由純水組成而不含有毛細血管，故其f值較低；同時由于沒有灌注效應對ADC值產生影響，故D值與ADC值間差異無統(tǒng)計學意義。而正常乳腺組織、良惡性病變呈非線性衰減過程，且當b值＜200 s/mm2時，惡性病變的衰減速度明顯快于正常乳腺組織及良性病變。所以對IVIM-DWI的b值組合，應該較多地選用＜200 s/mm2，這對得到較準確的雙指數模型參數至關重要。

Bokacheva等[15]采用IVIM鑒別乳腺良惡性病變及正常乳腺實質，得出惡性病變的f值為（6.4±3.1）%，明顯高于良性病變的（3.1±3.3）%及正常乳腺實質的（1.5±1.2）%；D值為（1.29±0.28）×10－3mm2/s，明顯低于良性病變的（1.56±0.28）×10－3mm2/s及正常乳腺實質的（1.86±0.34）×10－3mm2/s；D值與f值聯(lián)合的診斷效能亦高于ADC值。

何杰等[16]采用多b 值雙指數信號衰減模型的DWI（0、10、20、50、100、200、400、600、800、1000、1200、1500 s/mm2）對乳腺良惡性病變進行鑒別診斷。結果乳腺惡性病變的ADCslow值低于良性病變，而ADCfast值與良性病變之間無明顯差異。分析原因，雖然乳腺惡性腫瘤較良性腫瘤細胞排列更緊密，細胞外間隙更窄，但可能由于微血管血流灌注的補充，使惡性腫瘤本應下降的ADCfast值趨向于與良性腫瘤相同；此外研究中乳腺纖維腺瘤占良性組的絕大多數，而纖維腺瘤是富血供腫瘤，因而乳腺良惡性病變ADCfast值差異無統(tǒng)計學意義。

梁玉玉等[17]采用IVIM理論的多b值DWI雙指數模型，發(fā)現(xiàn)ADCslow值與傳統(tǒng)DWI單指數模型ADC值對浸潤性導管癌均有較高的診斷價值。但與傳統(tǒng)ADC值相比，雙指數模型ADCslow值診斷的敏感度（91.7%比87.5%）、特異度（81.8%比77.3%）及準確度（86.4%比77.3%）均有提高。

5 IVIM灌注參數與DCE-MRI灌注參數的相關性

IVIM中的f值和D*值均可以反映組織的血流灌注，常規(guī)DCE-MRI需靜脈注射對比劑后才可顯示病變組織內的血流灌注。關于IVIM的灌注參數與DCE-MRI灌注參數間的相關性在其他器官已有報道，表現(xiàn)為f值與組織的早期強化率、血流量、血流率呈正相關[18-19]。IVIM的灌注參數f值代表毛細血管的容積分數，而DCE-MRI的參數Vp也代表了組織內的血漿容積分數，因此，f值與Vp值間應存在相關性，也有研究發(fā)現(xiàn)f值與Vp值間呈正相關（r=0.88），提示f值可能比定量DCE-MRI的Vp值及常規(guī)的DCE-MRI更能反映腫瘤內的血管生成情況；由于惡性腫瘤中除含有較多的血管生成外，同時血管的通透性也增加，故f值與Ktrans、Kep間亦呈正相關，但f值與兩者間的相關性低于其與Vp間的相關性[20]。

王慶軍等[21]研究顯示，聯(lián)合使用DCE-MRI中的時間-信號強度曲線和IVIM中的D值（b值為0、10、20、50、100、200、300、400、600、800 s/mm2）可以較好地區(qū)分腫塊樣乳腺良惡性病變，其AUC值可高達0.99。

6 IVIM在乳腺癌分級及分子分型中的應用

不同組織學分級及分子分型的乳腺癌患者生物學特性和病理特征不同，其治療方案及預后也會有差異。較低的ADC值與ER（+）、PR（+）及高Ki-67標記指數均有關[22]。鄧丹瓊等[23]也指出ADC值與乳腺癌病理組織學分級成反比。

劉春玲[20]研究顯示D值與乳腺癌的分級呈負相關，即腫瘤級別越高，D值越低，其原因可能與腫瘤細胞的形態(tài)、排列及細胞外基質情況相關，而與腫瘤的細胞數量無關。D值可以反映細胞的構成，也間接反映了乳腺癌的組織學分級。該研究還發(fā)現(xiàn)D、f及D*值在乳腺浸潤性導管癌1級和3級及2級和3級中存在明顯差異。浸潤性導管癌3級比浸潤性導管癌1、2級的D值和D*值更低，f值更高，提示浸潤性導管癌3級具有更多的腫瘤細胞及更多的腫瘤血管生成。

Sigmund等[24]發(fā)現(xiàn)HER2陽性乳腺癌患者的f值較HER2陰性患者高，激素受體陽性乳腺癌患者的f值較激素受體陰性低，但其差異均無統(tǒng)計學意義。

7 展望

IVIM使DWI既可以得到真性擴散系數，又可以在不使用對比劑的情況下得到灌注系數；可以提供水分子真正的擴散運動信息，還可以提供灌注信息，從而為評估腫瘤的生物學行為、預測腫瘤治療的效果提供更多的幫助，為腫瘤良惡性的鑒別診斷及病理學特征提供了一種新的無創(chuàng)性檢查方法。

[1] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders. Radiology, 1986, 161(2): 401-407.

[2] Mazaheri Y, Afaq A, Rowe DB, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging of the prostate: improved robustness with stretched exponential modeling. J Comput Assist Tomogr, 2012, 36(6): 695-703.

[3] 馬婉玲. 體素內不相干運動擴散加權成像的臨床應用進展. 功能與分子醫(yī)學影像學(電子版), 2014, 3(1): 50-55.

[4] Yoon JH, Lee JM, Yu MH, et al. Evaluation of hepatic focal lesions using diffusion-weighted MR imaging: comparison of apparent diffusion coefficient and intravoxel incoherent motion-derived parameters. J Magn Reson Imaging, 2014, 39(2): 276-285.

[5] Kwee TC, Galbán CJ, Tsien C, et al. Comparison of apparent diffusion coeff i cients and distributed diffusion coeff i cients in highgrade gliomas. J Magn Reson Imaging, 2010, 31(3): 531-537.

[6] 王蕾, 王武. 體素內不一致運動磁共振成像的原理及臨床應用.中日友好醫(yī)院學報, 2014, 28(3): 176-178.

[7] Nilsen B, Fangberget A, Geier O, et al. Quantitative analysis of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in malignant breast lesions using different b value combinations. Eur Radiol, 2013, 23(4): 1027-1033.

[8] 何杰. 體素內不相干運動擴散加權成像在乳腺病變中的應用.鄭州:鄭州大學, 2014.

[9] Suo S, Lin N, Wang H, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging of breast cancer at 3.0 tesla: comparison of different curve-fitting methods. J Magn Reson Imaging, 2015, 42(2): 362-370.

[10] 朱萍, 王亞非, 黃昊, 等. MR擴散加權成像表觀擴散系數在乳腺結節(jié)病變診斷中的應用價值. 中華放射學雜志, 2011, 45(12): 1117-1121.

[11] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging. Radiology, 1988, 168(2): 497-505.

[12] Sumi M, Van Cauteren M, Sumi T, et al. Salivary gland tumors: use of intravoxel incoherent motion MR imaging for assessment of diffusion and perfusion for the differentiation of benign from malignant tumors. Radiology, 2012, 263(3): 770-777.

[13] Pang Y, Turkbey B, Bernardo M, et al. Intravoxel incoherent motion MR imaging for prostate cancer: an evaluation of perfusion fraction and diffusion coefficient derived from different b-value combinations. Magn Reson Med, 2013, 69(2): 553-562.

[14] Liu C, Liang C, Liu Z, et al. Intravoxel incoherent motion (IVIM) in evaluation of breast lesions: comparison with conventional DWI. Eur J Radiol, 2013, 82(12): e782-e789.

[15] Bokacheva L, Kaplan JB, Giri DD, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MRI at 3.0T differentiates malignant breast lesions from benign lesions and breast parenchyma. J Magn Reson Imaging, 2014, 40(4): 813-823.

[16] 何杰, 張焱, 程敬亮, 等. 雙指數模型 DWI在乳腺良惡性病變鑒別診斷中的價值. 實用放射學雜志, 2014, 30(7): 1137-1140.

[17] 梁玉玉, 朱蓉蓉, 哈若水. 比較雙指數與傳統(tǒng)單指數模型ADC值對浸潤性導管癌診斷效能研究. 臨床放射學雜志, 2014, 33(8): 1165-1169.

[18] Woo S, Lee JM, Yoon JH, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging of hepatocellular carcinoma: correlation with enhancement degree and histologic grade. Radiology, 2014, 270(3): 758-767.

[19] Federau C, O'brien K, Meuli R, et al. Measuring brain perfusion with intravoxel incoherent motion (IVIM): initial clinical experience. J Magn Reson Imaging, 2014, 39(3): 624-632.

[20] 劉春玲. 體素內不相干運動成像在乳腺病變中的應用研究. 廣州:南方醫(yī)科大學, 2014.

[21] 王慶軍, 李小娟, 張靜, 等. 磁共振體素內不相干運動對于腫塊樣乳腺良惡性病變的診斷價值. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版), 2014, 8(19): 21-25.

[22] Choi SY, Chang YW, Park HJ, et al. Correlation of the apparent diffusion coeff i ciency values on diffusion-weighted imaging with prognostic factors for breast cancer. Br J Radiol, 2012, 85(116): e474-e479.

[23] 鄧丹瓊, 涂蓉, 尤小光, 等. 磁共振擴散加權成像ADC值與乳腺癌病理組織分級的相關性研究. 臨床放射學雜志, 2013, 32(10): 1428-1431.

[24] Sigmund EE, Cho GY, Kim S, et al. Intravoxel incoherent motion imaging of tumor microenvironment in locally advanced breast cancer. Magn Reson Med, 2011, 65(5): 1437-1447.

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.022

R445.2；R737.9

2016-09-15

2016-11-28

（本文編輯 周立波）

昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）放射科云南昆明 650118

丁瑩瑩 E-mail: d_yying@hotmail.com