康傳杰， 張相彤， 馬 威

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科急診綠色通道，黑龍江 哈爾濱 150001)

細(xì)胞鐵死亡發(fā)生與調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展*

康傳杰， 張相彤△， 馬 威

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科急診綠色通道，黑龍江 哈爾濱 150001)

細(xì)胞死亡無(wú)論在生理還是在病理?xiàng)l件下都是無(wú)法避免的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)意義上細(xì)胞死亡主要分為凋亡(apoptosis)和壞死(necrosis)兩大主要類型，但近年來(lái)卻發(fā)現(xiàn)在諸多病理生理情況下亦有自噬(autophagy)、脹亡(oncosis)、副凋亡(paraptosis)、焦亡(pyroptosis)等多種方式參與其中。越來(lái)越多細(xì)胞死亡方式的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步明確疾病的發(fā)生機(jī)制以及為研究人員尋找新的疾病治療方法提供科學(xué)的理論依據(jù)。2012年Dixon等[1]首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了這一新型細(xì)胞死亡方式——鐵死亡(ferroptosis)，其確切機(jī)制尚有待深入研究。

本文將對(duì)鐵死亡的特征、調(diào)控機(jī)制及與其它細(xì)胞死亡方式的區(qū)別作一綜述，以期進(jìn)一步加深對(duì)這一細(xì)胞死亡方式的認(rèn)識(shí)，并對(duì)相關(guān)疾病靶向治療藥物的研發(fā)提供新思路。

1 鐵死亡的提出

鐵死亡是一種依賴于脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的非凋亡性細(xì)胞死亡方式；其發(fā)生過(guò)程需要細(xì)胞內(nèi)富含可利用的鐵。2012年Dixon等[1]首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了這一新型細(xì)胞死亡方式。第一個(gè)鐵死亡誘導(dǎo)復(fù)合物erastin和RSL3是通過(guò)小分子文庫(kù)高通量篩查發(fā)現(xiàn)的[1-2]。這些復(fù)合物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是非凋亡性的，因?yàn)閑rastin和RSL3處理后細(xì)胞發(fā)生的死亡缺乏caspase激活等凋亡特征[3]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鐵螯合劑和一些親脂性抗氧化劑(如維生素E和β-胡蘿卜素)均能強(qiáng)烈抑制erastin和RSL誘導(dǎo)的這種細(xì)胞死亡，然而這種與鐵密切相關(guān)的死亡形式在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)等方面與壞死、凋亡、自噬等均有明顯的不同。綜合這些發(fā)現(xiàn)，研究者提出這種與鐵含量增多相關(guān)的細(xì)胞死亡是一種先前未被認(rèn)識(shí)的類型，并命名為鐵死亡[1, 4]。

2 鐵死亡的特征及與凋亡、自噬、焦亡的區(qū)別

鐵死亡是一個(gè)全新的細(xì)胞死亡模式，它在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)及遺傳學(xué)方面與凋亡、焦亡、自噬等有著明顯的不同，見(jiàn)圖1、表1。在形態(tài)學(xué)方面，發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞主要表現(xiàn)為線粒體體積縮小，雙層膜密度增加，線粒體嵴減少或消失[1, 3]。在生化方面，谷胱甘肽(γ-glutamylcysteinylglycine，GSH)耗竭，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4，GPX4)活性下降，脂質(zhì)氧化物不能經(jīng)GPX4催化的谷胱甘肽還原反應(yīng)代謝，繼而二價(jià)鐵離子以類似Fenton反應(yīng)的方式氧化脂質(zhì)產(chǎn)生大量活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，促使細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[3, 5]。在遺傳學(xué)方面，對(duì)于鐵死亡的發(fā)生及調(diào)控機(jī)制研究尚處于起始階段，目前發(fā)現(xiàn)鐵死亡是多基因調(diào)控的，主要涉及鐵穩(wěn)態(tài)及脂質(zhì)過(guò)氧化代謝等方面的基因改變。

Figure 1.Morphological characteristics of different cell death types. A: normal; B: ferroptosis (shrunken mitochondria); C: apoptosis (chromatin condensation); D: necrosis (cytoplasmic and organelle swelling,plasma membrane rupture); E: autophagy (formation of double-membrane vesicles)[1].

表1 鐵死亡、凋亡、自噬和焦亡的特征

凋亡是一種在生理性或病理性刺激下由基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death，PCD)。其形態(tài)學(xué)特征主要為:細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)濃縮，核裂解成碎片，之后細(xì)胞膜內(nèi)陷將細(xì)胞分割形成多個(gè)具有膜包裹的凋亡小體。凋亡細(xì)胞及其凋亡小體由周圍吞噬細(xì)胞或鄰近的細(xì)胞清除，這一過(guò)程依賴caspase-3的活化，不發(fā)生線粒體、溶酶體及細(xì)胞膜的破裂，無(wú)內(nèi)容物外溢，所以不引起炎癥反應(yīng)[6]。

自噬分為大自噬、小自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬，其形態(tài)學(xué)變化主要為：首先胞漿內(nèi)包裹胞質(zhì)及變性壞死細(xì)胞器的雙層膜結(jié)構(gòu)形成，即自噬空泡；繼而與溶酶體膜相融合，形成自噬溶酶體；之后溶酶體中的水解酶水解自噬溶酶體內(nèi)容物；最終自噬溶酶體破裂水解，水解產(chǎn)生的氨基酸等營(yíng)養(yǎng)成分可被細(xì)胞再利用[7]。

焦亡是一種特殊的程序性細(xì)胞死亡，兼有凋亡和壞死的特點(diǎn)。其發(fā)生過(guò)程主要是由NLRP3(NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3)等炎癥小體活化及下游caspase-1的激活所介導(dǎo)[8]。

3 鐵內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控及意義

鐵參與體內(nèi)多種重要的生理生化過(guò)程，包括氧的轉(zhuǎn)運(yùn)，作為核糖核苷酸還原酶參與DNA的生物合成，作為線粒體電子傳遞鏈某些蛋白的輔助因子參與ATP的合成等。體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的維持需要一個(gè)非常復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)鐵的主要儲(chǔ)存器官是肝臟，它能感知血清中鐵的含量，從而調(diào)節(jié)鐵代謝的核心激素——鐵調(diào)素的分泌，調(diào)控機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)。鐵調(diào)素通過(guò)與小腸絨毛的上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin，F(xiàn)pn/SLC40A1)結(jié)合,介導(dǎo)Fpn的內(nèi)化降解,進(jìn)而調(diào)控十二指腸吸收鐵進(jìn)入血液循環(huán)以及巨噬細(xì)胞循環(huán)再利用鐵,從而維持機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)[9]。Fpn是目前已知的唯一細(xì)胞內(nèi)鐵流出泵。鐵調(diào)素的表達(dá)與血清及細(xì)胞內(nèi)鐵的狀態(tài)有直接的關(guān)系，而細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)主要受鐵代謝相關(guān)基因通過(guò)鐵反應(yīng)元件-鐵調(diào)控蛋白系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，如鐵蛋白(ferritin;包括重鏈FTH1和輕鏈FTL)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin，TF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal-ion transporter-1，DMT1/SLC11A2)等，以及近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的一些新的細(xì)胞內(nèi)鐵攝取及利用的關(guān)鍵蛋白，如鋅鐵調(diào)控蛋白(ZRT/IRT-like proteins，ZIP)家族等[10]。

鐵是生命所必需的微量元素之一，鐵代謝失衡會(huì)引起多種病變的發(fā)生。如鐵能抑制富絲氨酸/精氨酸剪接因子7(serine/arginine-rich splicing factor 7，SRSF7)與細(xì)胞死亡受體Fas的mRNA前體結(jié)合，隨后外顯子6排除，導(dǎo)致突變的促凋亡的Fas亞型表達(dá)增加[11]。在遺傳性血色素沉著癥患者中，ZIP14可能是一個(gè)促進(jìn)肝細(xì)胞死亡的因子，其通過(guò)介導(dǎo)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)促凋亡蛋白Fas亞型的表達(dá)發(fā)揮促凋亡作用[10]。

4 鐵死亡在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制

目前已發(fā)現(xiàn)鐵死亡參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，且機(jī)制復(fù)雜，某些化合物如erastin或臨床藥物如柳氮磺胺吡啶、索拉菲尼均能誘導(dǎo)癌細(xì)胞和某些正常的細(xì)胞(如腎小管細(xì)胞、神經(jīng)元、纖維母細(xì)胞、T細(xì)胞)觸發(fā)鐵死亡[12]。此過(guò)程是在鐵的參與下脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和致命性反應(yīng)ROS積聚導(dǎo)致的，在藥理學(xué)上能被鐵螯合劑去鐵胺以及脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑ferrostatin-1、liproxstatin-1或zileuton所抑制(圖2)。GPX4、熱休克蛋白β-1(heat shock protein β-1，HSPB1)和核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2，NRF2)分別通過(guò)限制ROS產(chǎn)物和降低細(xì)胞內(nèi)鐵的攝取對(duì)ferroptosis發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用(圖2)。

4.1 腫瘤 索拉菲尼廣泛用于晚期肝癌的治療，研究發(fā)現(xiàn)Rb蛋白狀態(tài)是索拉菲尼誘發(fā)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡敏感性的一個(gè)重要參數(shù)，Rb蛋白缺失使癌細(xì)胞更容易發(fā)生鐵死亡[13]。另有研究表明核轉(zhuǎn)錄因子NRF2在肝細(xì)胞癌中有抑制鐵死亡發(fā)生的作用[14]。 NRF2的表達(dá)促進(jìn)抗氧化相關(guān)基因NAD(P)H:醌氧化還原酶1[NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1, NQO1]和血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)，以及鐵代謝相關(guān)基因(如FTH1)表達(dá)上調(diào)，繼而調(diào)控鐵代謝及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，抑制鐵死亡的發(fā)生(圖2)。而敲除NRF2及其靶基因能增強(qiáng)索拉菲尼的活性，抑制肝癌細(xì)胞增殖[14]。另外，對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量是目前引起急性肝衰竭最常見(jiàn)的原因。另外對(duì)乙酰氨基酚已被證明可以誘導(dǎo)原代肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，ferrostatin-1能抑制對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的這種死亡[15]。

癌基因K-Ras重新編碼使胰導(dǎo)管腺癌細(xì)胞對(duì)凋亡產(chǎn)生強(qiáng)烈抵抗作用。在胰腺癌細(xì)胞株中青蒿酯特異性誘導(dǎo)ROS和溶酶體鐵依賴的死亡。而且通過(guò)分析胰腺癌病人mRNA表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞內(nèi)存在抗氧化失衡以及細(xì)胞對(duì)游離的細(xì)胞內(nèi)鐵敏感性增加。癌細(xì)胞獲得最強(qiáng)的細(xì)胞毒性需組成性激活型K-Ras的存在，但青蒿酯對(duì)非瘤型人類胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞株沒(méi)有影響[16]。

在鐵死亡敏感的纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1表達(dá)上調(diào)，而鐵蛋白重鏈和鐵蛋白輕鏈表達(dá)下調(diào)[3](圖2)，表明鐵貯備對(duì)鐵死亡的發(fā)生也有明顯影響。HO-1啟動(dòng)血紅素分解代謝，釋放一氧化碳、鐵、膽綠素，用erastin孵育瘤細(xì)胞時(shí)，HO-1缺失的纖維肉瘤細(xì)胞死亡減少，而HO-1過(guò)表達(dá)加速癌細(xì)胞的死亡，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在erastin誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生過(guò)程中HO-1可能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)的鐵及脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)揮作用[17](圖2)。

NADPH氧化酶(NADPH oxidases，NOX)是細(xì)胞內(nèi)一組具有氧化活性的蛋白，其主要的生物學(xué)功能是產(chǎn)生ROS。NOX抑制劑二甲基苯碘在人肺癌中能部分抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的發(fā)生[1]。磷酸戊糖途徑是與糖酵解產(chǎn)生NADPH和戊糖相平行的代謝途徑。利用6-氨基煙酰胺抑制磷酸戊糖途徑或者敲除磷酸戊糖途徑的2個(gè)關(guān)鍵酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和磷酸甘油酸脫氫酶也能部分保護(hù)人肺癌細(xì)胞避免erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的發(fā)生[1]。

在橫紋肌肉瘤中由于致瘤性的RAS突變體異常表達(dá)抑制了抗氧化防御系統(tǒng)對(duì)ROS的解毒作用，使橫紋肌肉瘤RMS13細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生抵抗，細(xì)胞對(duì)erastin誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生的耐藥性增加，這涉及多種不同的抗氧化防御通路，包括GSH系統(tǒng)、硫氧化還原蛋白系統(tǒng)等[18]。

在膠質(zhì)瘤中低濃度柳氮磺胺吡啶不影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的活性，但柳氮磺胺吡啶在高濃度時(shí)能誘發(fā)膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，并緩解病灶周圍水腫。同時(shí)SAS能增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化療和自噬誘導(dǎo)劑替莫唑胺的療效[19]。

Figure 2． Ferroptosis-related signaling pathway．Ferroptosis is caused by iron-dependent lipid oxidative damage，which is mainly related to the regulation of iron metabolism and intracellular antioxidant ability． In the presence of sulfasalazine，glutamate and other conditions，the cystine /glutamate antiporter，system，is suppressed and then the content of GSH is reduced，which leads to the decrease in intracellular antioxidant capacity． In the meantime，the process of lipid peroxidation is enhanced in the existence of iron ion，and lipid ROS increases． The iron-dependent cell death，ferroptosis，is triggered eventually．

4.2 神經(jīng)系統(tǒng) 包括膠質(zhì)瘤在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)抗腫瘤藥物療效的發(fā)揮也與鐵死亡相關(guān)[19]。利用谷氨酸培養(yǎng)HT22海馬神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡數(shù)量顯著升高，5-脂氧合酶抑制劑zileuton能部分通過(guò)抑制鐵死亡的發(fā)生而保護(hù)海馬神經(jīng)元細(xì)胞免受谷氨酸氧化毒性損害[20]。

腦室周圍白質(zhì)軟化通常是由于發(fā)育中的少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡所致。研究顯示在本病中少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡是鐵依賴性的，并伴隨脂質(zhì)ROS的升高[21]。Ferrostatins(如ferrostatin-1)能有效保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞免受胱氨酸耗竭的損害[22]。

在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導(dǎo)的帕金森病動(dòng)物模型中，MPTP對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用能被ferrostatin-1抑制，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在多巴胺能神經(jīng)元中蛋白激酶Cα(protein kinase Cα，PKCα)激活，繼而活化絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，并以Ras非依賴的方式觸發(fā)鐵死亡。在神經(jīng)退行性變中鐵螯合劑、ferrostatin-1和PKC抑制劑對(duì)鐵死亡發(fā)生的信號(hào)通路均具有強(qiáng)效抑制作用[23]。

而在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，敲除GPX4能引起脂質(zhì)過(guò)氧化及線粒體功能紊亂從而使快速運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生鐵死亡，導(dǎo)致小鼠癱瘓，而對(duì)成年大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元的影響相對(duì)較小[24]。

4.3 缺血再灌注損傷 Ferrostatins在急性腎損傷模型新鮮孤立腎小管中起到保護(hù)作用，阻止發(fā)生致命性損害[22]，這表明在急性腎衰竭中可能存在鐵死亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。利用第3代ferrostatins抑制鐵死亡能削弱缺血再灌注損傷引起的急性腎衰[25]。

谷氨酰胺代謝被認(rèn)為是鐵死亡發(fā)生的重要因素之一，利用野生型小鼠離體心臟模型使其發(fā)生缺血再灌注應(yīng)激反應(yīng)，在再灌注開(kāi)始時(shí)用去鐵胺處理離體心臟，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比去鐵胺組心臟的心功能有明顯增強(qiáng)。再灌注期間去鐵胺能顯著抑制心臟損傷另一指標(biāo)乳酸脫氫酶的釋放。這些數(shù)據(jù)表明通過(guò)控制谷氨酰胺代謝進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生緩解缺血再灌注損傷對(duì)離體心臟起保護(hù)作用[26]。

另外小鼠肝缺血損害也與鐵死亡相關(guān)，鐵死亡抑制劑liproxstatin-1可完全阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化作用，改善小鼠缺血再灌注引起的肝損傷[5]。

5 展望

目前研究發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)生發(fā)展都涉及多種不同的細(xì)胞死亡類型，如壞死、凋亡、自噬等。然而針對(duì)這些過(guò)程的靶向治療效果卻不盡如人意，表明其它未被發(fā)現(xiàn)的死亡過(guò)程在這些病理過(guò)程可能同樣起到十分重要的作用。研究結(jié)果顯示鐵死亡在多種癌癥、神經(jīng)毒性、肝腎損害等病變的演變過(guò)程中發(fā)揮重要作用。鐵死亡的研究尚處于初期階段，尚存在大量未解決的問(wèn)題，如具體哪些脂類物質(zhì)被氧化？體內(nèi)其它代謝過(guò)程是否存在鐵死亡的發(fā)生等都需要更進(jìn)一步的研究。對(duì)鐵死亡的深入研究將有助于更加充分認(rèn)識(shí)多種疾病的發(fā)生進(jìn)展機(jī)理并為臨床防治提供新思路。

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(責(zé)任編輯： 陳妙玲， 羅 森)

Progress in occurrence and development of ferroptosis

KANG Chuan-jie, ZHANG Xiang-tong, MA Wei

(DepartmentofEmergencyandNeurosurgery,TheFirstAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China.E-mail:zgxgtg@sina.com)

With the development of modern medical research, it has been found that there are many forms of cell death under lots of physiological or pathological conditions. Among them, necrosis and apoptosis are the 2 main forms of cell death. In recent years, varieties of new cell death patterns, such as autophagy, oncosis and paraptosis, have been discovered. In 2012, Dixon et al first discovered and reported a new form of iron-dependent cell death, ferroptosis. In this review, we try to expound the morphological and biochemical features of ferroptosis and its related diseases in detail, so as to deepen our understanding of cell death, thus providing new ideas for the prevention and treatment of clinically relevant diseases.

細(xì)胞死亡； 鐵死亡； 鐵； 脂質(zhì); 活性氧簇

Cell death; Ferroptosis; Iron; Lipids; Reactive oxygen species

1000- 4718(2017)03- 0567- 05

2016- 09- 05

2016- 11- 03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81571108)

△通訊作者 Tel: 0451-85555109； E-mail: zgxgtg@sina.com

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A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2017.03.032