邱慧兵 易鐵男

·論著·

FOLFOX7新輔助化療方案聯(lián)合肝移植術(shù)治療進(jìn)展期肝癌的療效觀察

邱慧兵 易鐵男

目的 探討FOLFOX7新輔助化療方案(奧沙利鉑100 mg/m2+亞葉酸鈣200 mg/m2+5-氟尿嘧啶2 000 mg/m2)聯(lián)合肝移植術(shù)治療進(jìn)展期肝癌(advanced hepatocellular carcinoma,AHCC)的療效。方法 本研究選取2011年5月至2013年5月入院治療的AHCC患者61例作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方式的不同將其分為觀察組32例給予肝移植術(shù)+術(shù)后FOLFOX7新輔助化療方案治療、對(duì)照組29例給予單純肝移植術(shù)進(jìn)行治療。記錄2組患者治療期間療效以及不良反應(yīng)發(fā)生等情況并進(jìn)行分析。結(jié)果 觀察組AHCC患者總緩解率、總控制率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組AHCC患者1、2、3年生存率分別為90.63%(29/32)、81.25%(26/32)、75.00%(24/32)，對(duì)照組分別為68.97%(20/29)、58.62%(17/29)、55.17%(16/29)，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組AHCC患者中位無進(jìn)展生存期顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組AHCC患者治療期間常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制(白細(xì)胞下降、血小板下降)、惡心嘔吐、頭暈、乏力、脫發(fā)以及神經(jīng)毒素，經(jīng)醫(yī)護(hù)人員及時(shí)對(duì)癥治療后患者均可耐受。結(jié)論 肝移植術(shù)+術(shù)后FOLFOX7新輔助化療方案對(duì)于AHCC患者療效顯著，總緩解率和總控制率均顯著高于單純肝移植術(shù)治療，可顯著改善預(yù)后，不良反應(yīng)發(fā)生情況均可耐受，該方案可在臨床進(jìn)行推廣。

新輔助化療；進(jìn)展期肝癌；肝移植術(shù)；不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌(肝癌)是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一[1]，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示我國(guó)AHCC發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第1位，死亡率也呈逐年上升趨勢(shì)，近年來備受關(guān)注[2,3]。目前肝移植手術(shù)是針對(duì)肝癌患者惟一有效的根治性治療方案[4]，但復(fù)發(fā)后預(yù)后較差。AHCC患者肝移植術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率在30%～60%，5年生存率低于30%。FOLFOX7新輔助化療方案可有效抑制大腸癌肝轉(zhuǎn)移且對(duì)肝癌也具有相應(yīng)的抑制作用，本研究選取于本院入院治療的進(jìn)展期肝癌(advancedhepatocellularcarcinoma,AHCC)患者61例作為研究對(duì)象，探討肝移植術(shù)+術(shù)后FOLFOX7新輔助化療方案治療AHCC的臨床療效，并分析其不良反應(yīng)發(fā)生情況，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年5月至2013年5月于本院入院治療的不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的AHCC患者61例作為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)病理明確診斷并確診[5]。其中男39例，女22例；年齡29～76歲，平均年齡(54.28±9.17)歲；組織分化程度：高分化患者6例，中分化患者47例，低分化患者8例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者9例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者52例。根據(jù)治療方式的不同將其分為觀察組(n=32，給予肝移植術(shù)+術(shù)后FOLFOX7新輔助化療方案治療)和對(duì)照組(n=29，給予單純肝移植術(shù)進(jìn)行治療)。2組患者性別比等基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[6](1)所有患者觀察指標(biāo)明確，病灶大小可經(jīng)CT或MRI檢測(cè)；(2)患者均無化療禁忌證且主要臟器均正常；(3)患者ECOG評(píng)分超過70分；(4)所有患者無第二原發(fā)腫瘤；(5)患者及家屬均知情同意且均簽署知情同意書。

1.3 藥品與治療方法

1.3.1 奧沙利鉑(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司提供,批號(hào):20100911,規(guī)格:50mg/支)，5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司提供,批號(hào):20101124,規(guī)格:250mg/支)，亞葉酸鈣(連云港金康醫(yī)藥科技有限公司提供,批號(hào):20101223,規(guī)格:100mg/支)。所有患者術(shù)后均應(yīng)用他克莫司(安斯泰來制藥(中國(guó))有限公司提供,批號(hào):20101026,規(guī)格:0.5mg×50粒)或環(huán)孢素A(華北制藥股份有限公司提供,批號(hào):20101215,規(guī)格:25mg×50粒)、嗎替麥考酚酯(杭州中美華東制藥有限公司提供,批號(hào):20101128,規(guī)格:0.25mg×40粒)及潑尼松(杭州中美華東制藥有限公司提供,批號(hào):20100908,規(guī)格:5mg×100粒)等免疫抑制劑預(yù)防排斥反應(yīng)。

表1 2組AHCC患者一般資料比較 例(%)

1.3.2 治療方法：①觀察組AHCC患者術(shù)后予以FOLFOX7化療方案進(jìn)行治療，于化療第1天靜脈滴注奧沙利鉑100mg/m22h，第1～3天靜脈滴注亞葉酸鈣200mg/m22h，第1～2天持續(xù)48h靜脈滴注5-氟尿嘧啶2 000mg/m2，以2周為1周期。觀察組患者化療前后均常規(guī)予以止吐處理；②對(duì)照組29例給予單純肝移植術(shù)進(jìn)行治療。本研究均采用易蒙停每2小時(shí)口服對(duì)癥處理腹瀉癥狀。于化療前對(duì)每位觀察組AHCC患者均行經(jīng)外周穿刺中心靜脈置管術(shù)以防止化療后靜脈炎的發(fā)生。本研究于6個(gè)化療周期結(jié)束后7d對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，復(fù)查影像學(xué)評(píng)價(jià)療效，治療后對(duì)所有患者血常規(guī)、腎功能每周進(jìn)行檢查。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)[7]本研究療效評(píng)價(jià)依RICIST1.1實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)四部分，其中總緩解=CR+PR，總控制=CR+PR+SD。本研究不良反應(yīng)評(píng)價(jià)依美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0.2版進(jìn)行評(píng)定，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，2組AHCC患者間平均年齡比較采用One-WayANOVO單因素方差分析、組內(nèi)差異兩兩比較采用S-N-K檢驗(yàn)，性別比、HBV感染狀態(tài)、分化程度、是否滿足UCSF標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤大小、是否術(shù)前抗腫瘤治療、血清AFP水平、腫瘤數(shù)量、靜脈侵犯情況、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、療效差異比較采用χ2檢驗(yàn),采用Logrank檢驗(yàn)對(duì)2組患者生存資料進(jìn)行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組AHCC患者近期療效比較 觀察組AHCC患者總緩解率25(78.13%)、總控制率29(87.50%)均顯著高于對(duì)照組16(55.17%)、20(68.97%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組AHCC患者近期療效比較 例(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 生存分析 對(duì)所有AHCC患者采用電話與門診隨訪相結(jié)合的方式隨訪至2016年5月，其中觀察組1、2、3年生存率分別為90.63%(29/32)、81.25%(26/32)、75.00%(24/32)，對(duì)照組分別為68.97%(20/29)、58.62%(17/29)、55.17%(16/29)，2組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組AHCC患者mPFS23.06個(gè)月顯著高于對(duì)照組17.49個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 觀察組AHCC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 化療期間不存在因腫瘤復(fù)發(fā)而中斷化療的情況，也無死亡病例。觀察組AHCC患者治療期間常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制(白細(xì)胞下降、血小板下降)、惡心嘔吐、頭暈、乏力、脫發(fā)以及神經(jīng)毒素，主要為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)醫(yī)護(hù)人員及時(shí)對(duì)癥治療后患者均可耐受，未見Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。見表3。

3 討論

研究表明，50%以上的肝癌患者在確診時(shí)已是中晚期，超過80%的患者伴有病毒感染和肝硬化且預(yù)后較差，采用單純肝移植手術(shù)的患者在經(jīng)綜合治療后仍存在較高的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[9]。目前針對(duì)肝癌的根治性治療方案是肝移植手術(shù)，但對(duì)AHCC患者肝移植術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率與5年生存率仍不容樂觀[10,11]。研究顯示FOLFOX7新輔助化療方案對(duì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移可有效抑制，進(jìn)一步研究表明對(duì)肝癌也具有相應(yīng)的抑制作用[12]，目前對(duì)AHCC患者單純肝肝移植術(shù)后進(jìn)行FOLFOX7新輔助化療的療效的報(bào)道較為少見[13]。

邱寶安等[14]對(duì)單純肝移植術(shù)后采用不同途徑輸注DC-CIK聯(lián)合TACE治療AHCC的臨床療效進(jìn)行了

表3 觀察組AHCC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 例(%)

探討，研究表明該方案療效顯著，可顯著延長(zhǎng)患者mPFS，但并未對(duì)其不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分析；王樂天等[15，16]對(duì)AHCC肝移植術(shù)后采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸鈣輔助化療的安全性進(jìn)行了探討，術(shù)后化療AHCC患者3年的生存率為78.8%顯著高于未化療患者53.6%，化療不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，但未對(duì)兩種方案的總有效率和總控制率進(jìn)行對(duì)比分析，也缺少相應(yīng)的生存分析。在總結(jié)上述經(jīng)驗(yàn)的與結(jié)合本院實(shí)際的基礎(chǔ)上，本研究觀察組AHCC患者總緩解率25(78.13%)、總控制率29(87.50%)均顯著高于對(duì)照組16(55.17%)、20(68.97%)；觀察組AHCC患者1、2、3年生存率分別為90.63%(29/32)、81.25%(26/32)、75.00%(24/32)，對(duì)照組分別為68.97%(20/29)、58.62%(17/29)、55.17%(16/29)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與文獻(xiàn)[15]相比較本研究觀察組3年生存率偏低、對(duì)照組3年生存率稍高，這個(gè)可能與所選取的樣本數(shù)目有關(guān)；觀察組AHCC患者mPFS23.06個(gè)月顯著高于對(duì)照組17.49個(gè)月；觀察組AHCC患者治療期間常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制(白細(xì)胞下降、血小板下降)、惡心嘔吐、頭暈、乏力、脫發(fā)以及神經(jīng)毒素，主要為Ⅰ～Ⅱ度，未見Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，經(jīng)醫(yī)護(hù)人員及時(shí)對(duì)癥治療后患者均可耐受。由于隨訪時(shí)間有限本研究未對(duì)2組患者中位總生存期(medianoverallsurvival,mOS)進(jìn)行分析，是否肝移植術(shù)+術(shù)后FOLFOX7新輔助化療方案可降低復(fù)發(fā)率有待于進(jìn)一步的深入研究。

總之，肝移植術(shù)+術(shù)后FOLFOX7新輔助化療方案對(duì)于AHCC患者療效顯著，總緩解率和總控制率均顯著高于單純肝移植術(shù)治療，可顯著改善預(yù)后，不良反應(yīng)發(fā)生情況均可耐受，該方案可在臨床進(jìn)行推廣。

1 沈楨,閻皓.射頻消融治療原發(fā)性肝癌研究概況.河北醫(yī)藥,2016,38:2832-2836.

2LeungHenryWC,LiuCF,ChanAgnesLF.Cost-effectivenessofsorafenibversusSBRTforunresectableadvancedhepatocellularcarcinoma.Radiationoncology(London,England),2016,11:69-74.

3YamasakiT,SaekiI,SakaidaI.Efficacyofironchelatordeferoxamineforhepaticarterialinfusionchemotherapyinadvancedhepatocellularcarcinomapatientsrefractorytocurrenttreatments.HepatologyInternational,2014,8:492-498.

4 李雪松,夏鋒.晚期肝癌治療方案選擇.肝膽外科雜志,2014,8:16-20.

5OnishiH,NousoK,NakamuraS,etal.Efficacyofhepaticarterialinfusionchemotherapyincombinationwithirradiationforadvancedhepatocellularcarcinomawithportalveininvasion.HepatologyInternational,2015,9:105-112.

6 弋鵬圣,張鳴,徐明清.索拉菲尼治療晚期肝癌的療效與安全性評(píng)價(jià).中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2014,8:90-98.

7 尹小蘭,許青.原發(fā)性肝癌中KRAS及BRAF基因突變及其臨床意義.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,4:88-91.

8 劉景峰,田領(lǐng),白江濤,等.乙型肝炎肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌患者感染的臨床特征.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,11:66-68.

9 胡偉琦,方迪龍,韓石平,等.苦參注射液與卡鉑聯(lián)合誘導(dǎo)原發(fā)性肝癌細(xì)胞凋亡的分析研究.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,8:225-227.

10 金滿春,李明,朱莉,等.肝復(fù)樂與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)用對(duì)原發(fā)性肝癌Ⅱ期患者生存期預(yù)測(cè)的影響.抗感染藥學(xué),2015,12:74-76.

11 王凇,楊薇,嚴(yán)昆,等.肝臟孤立性炎性病灶與原發(fā)性肝癌的超聲造影鑒別診斷研究.肝癌電子雜志,2014,8:43-47.

12 賀珊,廖長(zhǎng)秀.基于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中藥抗肝癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究進(jìn)展.世界華人消化雜志,2016,17:70-77.

13 楊潔,張學(xué)蘭.超聲造影在原發(fā)性肝癌導(dǎo)管栓塞治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用研究.中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2012,5:66-69.

14 邱寶安,吳印濤,趙文超,等.不同途徑輸注DC-CIK聯(lián)合TACE治療進(jìn)展期肝癌的臨床研究.解放軍醫(yī)藥雜志,2015,8:64-68.

15 王樂天,張慶,陳虹,等.進(jìn)展期肝癌肝移植術(shù)后采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸鈣輔助化療的安全性.武警醫(yī)學(xué),2013,11:19-22.

16 方蕾,趙展,吳乾能,等.恩度聯(lián)合TACE術(shù)治療肝癌對(duì)患者血清VEGF、HIF-IA、OPN、MMP-9的影響及意義.中華全科醫(yī)學(xué),2016,14:412-414.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.017

441000 湖北省襄陽市，湖北文理學(xué)院附屬襄陽市中心醫(yī)院腫瘤科

R

A

1002-7386(2017)07-1020-03

2016-10-18)