李遠(yuǎn)強(qiáng) 陳愛軍 周欣 袁程 陳勝寒

·論著·

血清尿酸與轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的關(guān)系

李遠(yuǎn)強(qiáng) 陳愛軍 周欣 袁程 陳勝寒

目的 探討尿酸(UA)在評(píng)估直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用。方法 475例新診斷的直腸癌患者，根據(jù)患者是否存在轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組(n=108)和非轉(zhuǎn)移組(n=367)。并收集2組患者的相關(guān)病例資料進(jìn)行分析。結(jié)果 2組患者腫瘤直徑的大小、血清癌胚抗原(CEA)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比較，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者中血清中UA水平顯著增加(P<0.05)。在直腸癌轉(zhuǎn)移的患者中，血清UA水平與血清肌酐、CRP和CEA水平呈正相關(guān)(r值分別為0.281，0.312，0.294，P<0.05)。多元回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，血清UA水平是直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)重要的獨(dú)立于CRP、CEA、腫瘤直徑大小的預(yù)后指標(biāo)(OR=1.035,CI95%:1.013～1.057,P<0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，評(píng)估轉(zhuǎn)移性直腸癌患者血清UA的曲線下面積為0.803(敏感性為0.803，特異性為0.739)。結(jié)論 研究結(jié)果表明血清UA可能成為評(píng)估直腸癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)新的標(biāo)志物。

直腸癌；血尿酸；腫瘤轉(zhuǎn)移；癌胚抗原

結(jié)直腸癌是最常見的非皮膚惡性腫瘤之一，全球病死率在癌癥相關(guān)病死率排第二位[1]。腫瘤學(xué)家已經(jīng)意識(shí)到，直腸癌和結(jié)腸癌的診斷、分期及治療有顯著差異。值得慶幸的是，隨著手術(shù)和化療的改善，結(jié)直腸癌的局部控制和生存率明顯提高[2-4]。在臨床診療中，血清癌胚抗原(CEA)水平已作為直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素[5]。近些年逐漸發(fā)現(xiàn)，幾種炎癥標(biāo)志物對(duì)直腸癌患者的預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值，例如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)[6]。此外，CRP與直腸癌的復(fù)發(fā)和直預(yù)后密切相關(guān)[7]。 然而，其他實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的其他實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物近些年逐漸被重視和發(fā)現(xiàn)。尿酸(uric acid,UA)是體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物。既往研究中，一直專注于UA和痛風(fēng)之間的關(guān)系。最近發(fā)現(xiàn)血清UA水平均與多種疾病有關(guān)，如心血管疾病、急性缺血性中風(fēng)和肺癌[8-10];血清UA水平的增加與心血管疾病的病死率相關(guān)[11]。橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高UA水平不是結(jié)直腸腺瘤的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但它可能被視為代謝綜合征相關(guān)結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)[12]。此外，血清UA一直被認(rèn)為是人體的一種抗氧化劑，并提出了對(duì)炎癥的一種代償機(jī)制[13]。腺瘤發(fā)展為癌并進(jìn)一步到浸潤性癌的進(jìn)展中，炎癥可能起著關(guān)鍵作用[14]。鑒于以上研究的基礎(chǔ)，我們推測(cè)直腸癌轉(zhuǎn)移與直腸癌患者血清UA水平可能相關(guān)。因此，本研究的主要目的是探討血清UA水平在直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集了2013至2016年在宜昌市中心人民醫(yī)院就診的569例直腸癌患者，其中有475例為新診斷的直腸癌。排除標(biāo)準(zhǔn)包括高尿酸血癥、痛風(fēng)、心血管疾病、高血壓、糖尿病、感染性疾病、肝或腎功能不全和其他惡性腫瘤。

1.2 方法 回顧分析患者電子病歷，提取數(shù)據(jù)包括性別、年齡、影像報(bào)告、病理記錄臨床和實(shí)驗(yàn)室，總蛋白(total protein,TP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspertate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(urea nitrogen,UN)、癌胚抗原(cancer embryo antigen,CEA)、CRP、ESR和UA。此項(xiàng)研究已獲宜昌市中心人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均提供知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床與試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較 此次研究共納入了475例轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移性直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，所有患者在納入資料前均沒有接受放療或化療。2組患者腫瘤直徑、CEA和CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相比，血清UA水平在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者中顯著增加(P<0.05)。見表1。

表1 納入患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)

2.2 相關(guān)性分析 在直腸癌患者中血清UA水平與Cr、UN、CRP和CEA呈正相關(guān)(r=0.327，P<0.001；r=0.298，P=0.018；r=0.305，P=0.002；r=0.217，P=0.038)。此外，在轉(zhuǎn)移性直腸癌患者中血清UA水平與Cr、CEA和CRP正相關(guān)(r=0.281，P=0.023；r=0.312，P=0.001；r=0.294，P=0.017)。然而，在非轉(zhuǎn)移的直腸癌患者中未發(fā)現(xiàn)血清UA水平與CRP、CEA水平的相關(guān)性。單因素分析中，患者年齡、性別、體重指數(shù)、腫瘤大小、腫瘤位置、ALT、AST、TP、CR、CRP和CEA進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA、CRP的水平以及腫瘤直徑增加與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。多因素分析模型顯示，血清UA水平是直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)重要的獨(dú)立于CRP、CEA、腫瘤直徑大小的預(yù)后指標(biāo)(OR=1.035,CI95%:1.013～1.057,P=0.002)。由ROC曲線分析結(jié)果顯示，評(píng)估轉(zhuǎn)移性直腸癌患者血清UA的曲線下面積為0.803(敏感性為0.803，特異性為0.739)。見表2，圖1。

表2 轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

在此項(xiàng)研究中，我們檢測(cè)了直腸癌患者在治療前血清UA水平。我們發(fā)現(xiàn)，血清UA、CEA和CRP在轉(zhuǎn)移性直腸癌患者中顯著增加，經(jīng)多因素Logistic回歸分析認(rèn)為，血清UA水平升高與直腸癌患者轉(zhuǎn)移相關(guān)。然而，我們并沒有發(fā)現(xiàn)在直腸癌患者的腫瘤位置和腫瘤轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)。

圖1 轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的腫瘤直徑、CEA、CRP和UA的ROC曲線圖

一個(gè)大型的前瞻性研究表明，血清UA水平升高與患者預(yù)后較差有關(guān)[15]。血清UA水平一直都是一些腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，如食管鱗狀細(xì)胞癌、鼻咽癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌[16,17]。此外,在癌癥患者增生病變組織中也觀察到較高水平的UA[18]。血清尿酸濃度已被證明與某些非腫瘤性疾病的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)[19]。Mori等[20]研究發(fā)現(xiàn)血清CRP和CEA水平是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。據(jù)我們所知，沒有直接研究證實(shí)血清UA水平與直腸癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系。在本研究中，我們觀察到在轉(zhuǎn)移性直腸癌患者中血清UA水平與CRP和CEA水平呈正相關(guān)，血清UA水平的增加可以預(yù)測(cè)直腸癌患者的轉(zhuǎn)移。

存在更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)可能增加轉(zhuǎn)移性直腸癌患者血清UA水平。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，NF-κB信號(hào)通路和Notch-1 在UA誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，這可能是由于Notch-1能降低UA誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激[21]。有證據(jù)表明，炎癥和氧化應(yīng)激可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，血管生成，有利于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。因此，血清UA水平可能是直腸癌患者轉(zhuǎn)移的一個(gè)較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

然而，在目前的研究中，有幾個(gè)局限性。首先，在這個(gè)橫截面設(shè)計(jì)中，樣本量相對(duì)較小。此外，與UA相關(guān)的一些混雜因素，如飲食、鍛煉和飲酒沒有包括在多元回歸分析的變量中。盡管有這些限制，我們的研究結(jié)果表明，血清UA可能是評(píng)估直腸癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)新的標(biāo)志物。

1SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2015.CA:acancerjournalforclinicians,2015,65:5-29.

2SauerR,BeckerH,HohenbergerW,etal.Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine,2004,351:1731-1740.

3KapiteijnE,MarijnenCA,NagtegaalID,etal.Preoperativeradiotherapycombinedwithtotalmesorectalexcisionforresectablerectalcancer.TheNewEnglandjournalofmedicine,2001,345:638-646.

4Sebag-MontefioreD,StephensRJ,SteeleR,etal.Preoperativeradiotherapyversusselectivepostoperativechemoradiotherapyinpatientswithrectalcancer(MRCCR07andNCIC-CTGC016):amulticentre,randomisedtrial.Lancet(London,England),2009,373:811-820.

5HuangCS,LinJK,WangLW,etal.Assessmentofthevalueofcarcinoembryonicantigenreductionratioasaprognosisfactorinrectalcancer.AmJSurg,2014,208:99-105.

6ZhouB,ShuB,YangJ,etal.C-reactiveprotein,interleukin-6andtheriskofcolorectalcancer:ameta-analysis.CancerCausesControl,2014,25:1397-1405.

7ToiyamaY,InoueY,SaigusaS,etal.C-reactiveproteinaspredictorofrecurrenceinpatientswithrectalcancerundergoingchemoradiotherapyfollowedbysurgery.AnticancerRes,2013,33:5065-5074.

8WuAH,GladdenJD,AhmedM,etal.Relationofserumuricacidtocardiovasculardisease.IntJCardiol,2016,15,213:4-7.

9WangZ,LinY,LiuY,etal.SerumUricAcidLevelsandOutcomesAfterAcuteIschemicStroke.MolNeurobiol,2016,53:1753-1759.

10HorsfallLJ,NazarethI,PetersenI.Serumuricacidandtheriskofrespiratorydisease:apopulation-basedcohortstudy.Thorax,2014,69:1021-1026.

11WuCY,HuHY,ChouYJ,etal.HighSerumUricAcidLevelsAreAssociatedwithAll-CauseandCardiovascular,butNotCancer,MortalityinElderlyAdults.JournaloftheAmericanGeriatricsSociety,2015,63:1829-1836.

12KimHJ,KimJE,JungJH,etal.UricAcidIsaRiskIndicatorforMetabolicSyndrome-relatedColorectalAdenoma:ResultsinaKoreanPopulationReceivingScreeningColonoscopy.TheKoreanjournalofgastroenterologyTaehanSohwagiHakhoechi,2015,66:202-208.

13NietoF,IribarrenC,GrossM,etal.Uricacidandserumantioxidantcapacity:areactiontoatherosclerosis.Atherosclerosis,2000,148:131-139.

14ShahMS,FogelmanDR,RaghavKP,etal.Jointprognosticeffectofobesityandchronicsystemicinflammationinpatientswithmetastaticcolorectalcancer.Cancer,2015,121:2968-2975.

15StrasakAM,RappK,HilbeW,etal.Theroleofserumuricacidasanantioxidantprotectingagainstcancer:prospectivestudyinmorethan28 000olderAustrianwomen.Annalsofoncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology/ESMO,2007,18:1893-1897.

16LinH,LinHX,GeN,etal.Plasmauricacidandtumorvolumearehighlypredictiveofoutcomeinnasopharyngealcarcinomapatientsreceivingintensitymodulatedradiotherapy.Radiationoncology(London,England),2013,8:121.

17AraSA,AshrafS,PatilBM.Evaluationofserumuricacidlevelsinpatientswithoralsquamouscellcarcinoma.IndianJDentRes,2016,27:178-183.

18SevanianA,DaviesKJ,HochsteinP.Serumurateasanantioxidantforascorbicacid.TheAmericanjournalofclinicalnutrition,1991,54:1129s-1134s.

19HulseggeG,Herber-GastGC,SpijkermanAM,etal.ObesityandAge-RelatedChangesinMarkersofOxidativeStressandInflammationAcrossFourGenerations.Obesity(SilverSpring,Md.),2016,24:1389-1396.

20MoriK,ToiyamaY,SaigusaS,etal.SystemicAnalysisofPredictiveBiomarkersforRecurrenceinColorectalCancerPatientsTreatedwithCurativeSurgery.Digestivediseasesandsciences,2015,60:2477-2487.

21XieH,SunJ,ChenY,etal.EGCGAttenuatesUricAcid-InducedInflammatoryandOxidativeStressResponsesbyMedicatingtheNOTCHPathway.Oxidativemedicineandcellularlongevity,2015,2015:214836.

22MantovaniA,BussolinoF,DejanaE.Cytokineregulationofendothelialcellfunction.FASEBjournal:officialpublicationoftheFederationofAmericanSocietiesforExperimentalBiology,1992,6:2591-2599.

Relationship between serum uric acid and metastasis or non-metastasis of rectal cancer

LIYuanqiang*,CHENAijun,ZHOUXin,etal.

*TheFirstClinicalMedicalCollegeofSanxiaUniversity,Hubei,Yichang443000,China

Objective To investigate the role of uric acid (UA) in assessing rectal cancer metastasis.Methods Four hundred and seventy-five patients with rectal cancer were divided into metastasis group (n=108)andnon-metastasisgroup(n=367).Theclinicaldatawereanalyzedandcomparedbetweentwogroups.Results There were significant differences in tumor diameter,serum levels of carcino-embryonic antigen (CEA) and C-reactive protein (CRP) between two groups (P<0.05).Ascomparedwiththoseinpatientswithoutlymphaticmetastasis,theserumlevelsofUAinpatientswithlymphaticmetastasisweresignificantlyincreased(P<0.05).Inpatientswithlymphaticmetastasisofrectalcancer,theserumlevelsofUCwerepositivelycorrelatedtothoseofcreatinine(Cr),CRPandCEA(r=0.281,P<0.05;r=0.312,P<0.01;r=0.294,P<0.05).ThemultipleregressionmodelanalysisshowedthattheserumlevelofUAwasanimportantindextopredictlymphaticmetastasisofpatientswithrectalcancer,whichwasindependentofCRP,CEAandtumordiameter(OR=1.035,CI95%:1.013～1.057,P<0.05).ROCcurveanalysisshowedthattheareaundercurveofserumUAin-metastaticrectalcancerwas0.803,withsensitivityandspecificitybeing0.803, 0.739,respectively.Conclusion The serum UA may become an new marker in assessing tumour metastasis in patients with rectal cancer.

rectal cancer; serum uric acid; tumour metastasis; carcino-embryonic antigen

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.07.012

443000 湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(李遠(yuǎn)強(qiáng)、袁程);湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院(陳愛軍、周欣、陳勝寒)

陳愛軍，443000 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院；

E-mail：caizxyy@163.com

R

A

1002-7386(2017)07-1005-03

2016-10-14)