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        三陰性乳腺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體-3的表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性及意義

        2017-04-08 02:23:10黃少江
        關(guān)鍵詞:激酶生長(zhǎng)因子陰性

        黃少江

        (第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 腫瘤科,重慶 400037)

        三陰性乳腺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體-3的表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性及意義

        黃少江

        (第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 腫瘤科,重慶 400037)

        目的 探討三陰性乳腺癌(TNBC)組織中表皮生長(zhǎng)因子受體-3(HER-3)的表達(dá)情況,以及與肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性和臨床意義。方法 收集TNBC患者術(shù)后組織標(biāo)本及臨床資料,不同的表達(dá)水平的HER-3采用免疫組化法和蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)法檢測(cè),分析HER-3與臨床病理特征及肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性,其預(yù)后采用生存分析法(Kaplan-Meier)分析。結(jié)果 TNBC組織中HER-3的檢測(cè)陽(yáng)性率為72.63%(69/95),陽(yáng)性表達(dá)與TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),且肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TNBC組織中HER-3陰性與HER-3陽(yáng)性組患者中位無(wú)病生存期(DFS)分別為18.4和14.5個(gè)月,中位總生存期(OS)分別為31.2和26.3個(gè)月,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 HER-3在TNBC組織中過(guò)度表達(dá),與淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移相關(guān),是不良預(yù)后的重要因素,可作為T(mén)NBC預(yù)后評(píng)估非常有潛力的生物學(xué)標(biāo)志物。

        表皮生長(zhǎng)因子受體-3;三陰乳腺癌;肝轉(zhuǎn)移

        乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤,三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是乳腺癌中預(yù)后最差的類(lèi)型。固體惡性腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展的先決條件是腫瘤相關(guān)血管的生成,表皮生長(zhǎng)因子受體是調(diào)節(jié)許多腫瘤血管生成的主要治療靶點(diǎn)[1]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為篩選特異性靶標(biāo),開(kāi)拓治療新方案,實(shí)現(xiàn)早期診斷,是當(dāng)前胃癌研究的重點(diǎn)方向。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),表皮生長(zhǎng)因子受體屬于酪氨酸激酶家族,在細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移中起重要作用。表皮生長(zhǎng)因子受體-3(epithelial growth factor receptor-3,HER-3/ErbB-3)近年來(lái)成為腫瘤的研究熱點(diǎn)[2],但HER-3是否與TNBC肝轉(zhuǎn)移相關(guān)鮮見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)分析HER-3蛋白在TNBC組織中表達(dá)情況,分析與臨床病理特征及肝轉(zhuǎn)移性的相關(guān)性,并探討其臨床意義。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2011年7月-2012年12月于在第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院確診的TNBC 95例女性乳腺癌術(shù)后患者。年齡39~69歲,平均56歲;病理分級(jí)Ⅰ期10例,Ⅱ期48例,Ⅲ期37例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54例。乳腺癌經(jīng)2位病理學(xué)專(zhuān)家診斷確定,其診斷和分級(jí)參照2010年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。免疫組化標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定及石蠟包埋;蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)檢測(cè)新鮮組織置入-80℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆谩男g(shù)后第1天開(kāi)始進(jìn)行隨訪(fǎng)≥3年,主要采用電話(huà)、門(mén)診等方式。

        1.2 主要試劑及方法

        ①由Abcam公司(英國(guó))購(gòu)進(jìn)兔抗人ErbB-3單克隆抗體及免疫組織化學(xué)(streptavidin-perosidase,SP)法試劑盒。免疫組織化學(xué)技術(shù)采用三步法,標(biāo)本經(jīng)甲醛固定,烘干脫蠟水化,3%過(guò)氧化氫H2O2室溫孵育15 min,高壓修復(fù)1.5 min,加入一抗(濃度1∶100)4℃過(guò)夜。加入二抗及鏈霉親和素-生物素復(fù)合物(strept avidin-biotin complex,SABC)法各室溫孵育20 min,二氨基聯(lián)苯胺(diaminobenzidine,DAB)顯色、蘇木精染色、封片鏡檢。②Western blot法:裂解組織制作樣品,煮沸4 min后取每個(gè)樣品總量25 μl,行電泳轉(zhuǎn)膜,加ErbB-3和β-肌動(dòng)蛋白(β-action)抗體的封閉過(guò)夜。然后洗膜加二抗孵育洗膜顯影。

        1.3 結(jié)果判斷

        在顯微鏡下隨機(jī)選取5個(gè)高倍鏡視野,根據(jù)染色程度和陽(yáng)性染色細(xì)胞所占百分取其平均數(shù)為最后得分。(-)與(±/+)定義為陰性,(++)與(+++)定義為陽(yáng)性。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間比較用t檢驗(yàn),多組間比較用單因素方差分析,計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn),生存分析用生存分析法(Kaplan-Meier)法及Log-rank檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 HER-3在TNBC組織中的表達(dá)

        免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,HER-3陽(yáng)性率為72.63%(69/95),主要表達(dá)于細(xì)胞質(zhì),極少部分表達(dá)于細(xì)胞核;HER-3(-)為11.58%(11/95),HER-3(±/+)為15.79%(15/95),HER-3(++)為33.68%(32/95),HER-3(+++)為38.95%(37/95)。見(jiàn)圖1。

        2.2 HER-3與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

        HER-3的陽(yáng)性表達(dá)與乳腺癌患者年齡、核分級(jí)、P53及腫瘤大小無(wú)相關(guān)性(P>0.05),HER-3的陽(yáng)性表達(dá)與分期、淋巴結(jié)狀況存在相關(guān)性(P<0.05)。見(jiàn)表1。

        表1 HER-3與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

        2.3 HER-3蛋白在TNBC中的表達(dá)

        應(yīng)用兔抗人HER-3單克隆抗體對(duì)TNBC癌旁組織和癌組織測(cè)及灰度測(cè)定和分析,特異性染色條帶出現(xiàn)在約185kD處,證實(shí)HER-3的表達(dá)量與病理分期相關(guān)(見(jiàn)圖2)。組間兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000),在癌旁組織中HER-3蛋白表達(dá)量最低,分期越晚表達(dá)量越高,各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。見(jiàn)表2。

        表2 HER-3蛋白在TNBC中的表達(dá)

        圖2 HER-3蛋白在TNBC中的表達(dá)

        2.4 HER-3表達(dá)與TNBC肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

        隨訪(fǎng)期間38例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,HER-3表達(dá)分為陰性(-和±/+)肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于陽(yáng)性(++、+++)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018),見(jiàn)表3。

        表3 HER-3表達(dá)與肝臟轉(zhuǎn)移的相關(guān)性

        2.5 HER-3不同表達(dá)對(duì)TNBC預(yù)后的影響

        TNBC組織中HER-3陰性與HER-3陽(yáng)性中位DFS分別為:18.4和14.5個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.000)。HER-3陰性與陽(yáng)性中位OS分別為31.2和26.3個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。見(jiàn)圖3。

        圖3 HER-3陰性及陽(yáng)性對(duì)乳腺癌DFS(左)和OS(右)的影響

        3 討論

        乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤,盡管隨著手術(shù)水平的提高,放化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療的應(yīng)用,乳腺癌的生存期得到明顯的提高。但三陰乳腺癌由于其異質(zhì)性,預(yù)后仍非常差[3]。對(duì)乳腺癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不完全清楚,可能包括自身基因的異常表達(dá)、腫瘤血管的異常增生、免疫功能低下及炎癥因子的持續(xù)存在等多種因素。早期乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素對(duì)預(yù)后起著至關(guān)重要的作用,不僅是臨床病理學(xué)改變,也包括分子生物學(xué)標(biāo)志物的異常改變。探索一種可靠的生物標(biāo)志物,將有助于乳腺癌早期診斷及改善治療方案,并預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。鑒于在乳腺癌細(xì)胞增殖發(fā)生至關(guān)重要的作用,細(xì)胞增殖的生物標(biāo)志物是潛在的評(píng)估TNBC風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。

        人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體家族蛋白過(guò)度表達(dá)與腫瘤的惡性程度有關(guān),其家族主要成員為HER-1或EGFR、HER-2、HER-3和HER-4,這4個(gè)基因可與受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)膜結(jié)合形成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。該受體有著相似的結(jié)構(gòu),包括胞外配體結(jié)合域,一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域,細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)尾區(qū)。受體功能的特征在于均相/異源響應(yīng)于配體結(jié)合,激酶結(jié)構(gòu)域活化,C末端酪氨酸殘基自磷酸化,并對(duì)接蛋白質(zhì)以引發(fā)下游信號(hào)的酪氨酸磷酸化。該受體存在多個(gè)特性,包括配體和受體表達(dá)的特定細(xì)胞型態(tài),配體和受體的亞細(xì)胞分離,并且細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合蛋白,多樣性的放大或衰減HER家族信號(hào)傳導(dǎo)的控制。HER家族中研究最多的因子是VEGF和HER-2,但近來(lái)有學(xué)者提出HER-3可能成為癌癥生物學(xué)中研究的一個(gè)新目標(biāo)[4]。但不少研究者認(rèn)為,單靶點(diǎn)的治療可能導(dǎo)致耐藥,能多靶點(diǎn)作用于HER家族的是未來(lái)靶向治療的新目標(biāo)。與其他家庭成員一樣HER-3受體可以啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),可能受體過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞凋亡,增加腫瘤細(xì)胞活力和促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移形成[5]。由于其激酶活性缺失,HER-3不能在二聚體激活信號(hào);然而HER-3配體的存在,可以促進(jìn)EGFR和HER-2激酶的活性,從而誘導(dǎo)C末端磷酸化,磷酸化酪氨酸殘基的結(jié)合,招募Src同源結(jié)構(gòu)域(Src homology domain,SH2)結(jié)構(gòu)域的蛋白以及多聚嘧啶序列結(jié)合蛋白(polypyrimidine tract binding protein,PTB)結(jié)合蛋白,最終導(dǎo)致下游信號(hào)通路的激活[6],因此阻斷HER-3抗體,可以提高抗腫瘤作用。HER-3銜接蛋白SHCA,以及增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo) HER-2介導(dǎo)的磷脂酰肌醇 -3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)激活,并涉及與Rac1蛋白、Pak1的細(xì)胞表面整合和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架共定位在細(xì)胞膜突起的前緣導(dǎo)致細(xì)胞遷移。在許多腫瘤中看來(lái),HER-3作為RTK和PI3K激活之間的主要環(huán)節(jié),其最近為選擇性抑制PI3K信號(hào)途徑RTK驅(qū)動(dòng)腫瘤得到重視。由于HER-3配體的存在,可以促進(jìn)EGFR和HER-2激酶的活性,從而誘導(dǎo)的HER-3的C末端磷酸化。通過(guò)誘導(dǎo)EGFR和HER-2激酶抑制劑,阻斷HER-3抗體,可以提高抗腫瘤作用。但如何阻斷HER-3的活性以及EGFR和HER-2通路,成為目前的研究難題。

        HER-3表達(dá)與胃癌進(jìn)展參數(shù)顯著相關(guān),包括腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和疾病復(fù)發(fā),其陽(yáng)性表達(dá)有著較差的生存,它可能成為一個(gè)新靶向治療的目標(biāo)[7]。KA DAMASCENO等[8]在動(dòng)物模型的胃癌中發(fā)現(xiàn)HER-3≤90%陽(yáng)性表達(dá),如何利用這些高表達(dá)因子來(lái)為人類(lèi)惡性腫瘤的治療奠定基礎(chǔ)是目前關(guān)注的熱點(diǎn)。H STYCZEN等[9]在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中發(fā)現(xiàn)HER-2的過(guò)表達(dá)僅8%,而HER-3 有75%出現(xiàn)過(guò)表達(dá),他們認(rèn)為HER-3的靶向治療可能在未來(lái)會(huì)超越HER-2和EGFR,但前期仍然需要大量的基礎(chǔ)研究和臨床數(shù)據(jù)[10]。SY BAE等[11]發(fā)現(xiàn),HER-3過(guò)度表達(dá)是三陰乳腺癌患者不良預(yù)后的重要指標(biāo),可能是HER-2和EGFR陰性的患者使用靶向藥另一個(gè)方向;然而一些研究者發(fā)現(xiàn),HER-3的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后沒(méi)有直接相關(guān)性[12],因此HER-3在乳腺癌中的作用以及與肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性還有待驗(yàn)證。

        本研究發(fā)現(xiàn),HER-3在TNBC組織中過(guò)度表達(dá),其陽(yáng)性表達(dá)與TNM分期、淋巴結(jié)狀況以及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)。無(wú)論中位DFS還是OS陽(yáng)性組均低于陰性組,這與一些學(xué)者的研究基本一致[13]。本研究發(fā)現(xiàn),HER-3陽(yáng)性表達(dá)的TNBC患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,是不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素,其具體的作用機(jī)制需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。綜上所述,HER-3在TNBC組織中過(guò)度表達(dá),與淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移相關(guān),是不良預(yù)后的重要因素,可作為T(mén)NBC預(yù)后評(píng)估非常有潛力的生物學(xué)標(biāo)志物。

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        Significance of HER-3 in predicting liver metastasis in three negative breast cancer patient

        Shao-jiang Huang
        (Department of oncology,the Third Military Medical University Xinqiao Hospital, Chongqing 400037,China)

        Objective To investigate the expression of HER-3 in TNBC tissues,and to explore the relationship and clinical value with liver metastasis.Methods TNBC tissue specimens and clinical data were collected,and the expression of HER-3 was detected by immunohistochemical and Western blot method.Clinicopathological features and correlation with liver metastasis were analyzed,and the prognosis was analyzed by Kaplan Meier survival analysis.Results The positive rate of HER-3 in TNBC was 72.63% (69/95),and had correlation with TNM stage and lymph node status but not related to nuclear grade,p53 or tumor size.The incidence of liver metastasis in HER-3 positive group was significantly higher than the negative group statistically.The median DFS of HER-3 negative and positive group were 18.4 and 14.5 months,and the median OS was 31.2 and 26.3 months with statistically significant.Conclusions The HER-3 expresses in TNBC,and promotes the invasion of cancer cells,and is closely related to liver metastasis,and can be used as a potential biomarker for assessing the prognosis of TNBC.

        HER-3;triple-negative breast cancer;liver metastasis

        R737.9

        A

        10.3969/j.issn.1005-8982.2017.05.007

        1005-8982(2017)05-0033-05

        2016-08-08

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