林為東 綜述 莫經(jīng)剛 審校

（浙江省臺州市中心醫(yī)院 肝膽外科，浙江 臺州 318000）

肝切除術是原發(fā)性肝癌和結直腸癌肝轉移的主要根治性治療手段[1]。隨著肝切除技術和圍手術期處理的不斷進步，大肝癌（直徑＞5 cm）和巨大肝癌（直徑＞10 cm）已不再是肝切除的手術禁忌證[2]；且研究[3]表明巨大肝癌根治切除術后總體生存率約40%，與較小腫瘤患者的生存率相近。肝切除的一個重要前提條件是具備足夠未來剩余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR），正常肝臟行肝切除術后FLR至少需達到25%，而肝硬化時則至少需達到40%[4]。臨床上肝癌起病隱匿，進展迅速，且大多數(shù)合并肝硬化，80%患者在確診時已是中晚期，因此許多肝癌患者由于缺乏足夠FLR而失去手術機會[5]。為此，許多學者致力于促進FLR增生方法的研究，以期讓FLR不足的較晚期巨大肝癌患者獲得根治性手術切除的機會。

傳統(tǒng)促進FLR增生的主要手段是門靜脈結扎術和門靜脈栓塞術，其主要缺點是肝臟增生速度慢和FLR增長率低，約1/3患者因FLR增長不足或等待間歇期腫瘤進展而無法行二期根治性手術[6]。在Abulkhir等[7]的一項Meta分析中，1 088例行門靜脈栓塞患者，最后有15%無法行二期肝切除術。其他中心報道的門靜脈栓塞患者二期手術失敗率也高達19%～33%[8-10]。

聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是一種全新的手術方式，可在短期內(nèi)促進FLR快速急劇增生，為因FLR不足而無法行根治性手術切除的肝癌患者帶來了希望。自2007年德國的Schlit實施首例ALPPS以來，ALPPS迅速成為肝膽外科界的關注熱點并取得重要進展，被譽為“最富有前景的肝膽技術的創(chuàng)新突破之一”[11]。ALPPS最大特點是能夠在短期內(nèi)促進FLR快速急劇增生。Schadde等[12]多中心臨床研究結果顯示：ALPPS可在一期術后7 d內(nèi)使FLR增加80%；而傳統(tǒng)門靜脈栓塞和二步肝切除等只能使FLR增加10%～46%，且需要4～8周。ALPPS一期術后FLR快速急劇增生可以避免過長的手術時間間隔導致腫瘤繼續(xù)進展而失去二期手術機會、第1次術后發(fā)生嚴重粘連而致第2次手術困難或FLR增生不足而無法實施二期手術，從而大大提高二期手術完成率和R0切除率。已有研究[13]表明：ALPPS二期手術完成率和R0切除率分別達97%和91%；而傳統(tǒng)PVE的二期手術完成率僅約70%。隨著ALPPS的不斷開展和完善，ALPPS促進FLR快速增生機制和相關因素的研究也不斷深入，現(xiàn)就ALPPS促進FLR快速增生機制及相關因素最新研究進展綜述如下。

1 ALPPS促進FLR增生機制

ALPPS是一種新型的二步肝切除術，手術第1步是將未來殘肝的肝實質與荷瘤肝臟離斷，同時結扎擬切除肝臟的門靜脈，但保留相應肝動脈和膽管分支；術后1周左右行第2步手術，切除荷瘤肝臟。ALPPS促進FLR快速急劇增生的機制尚未完全闡明。目前研究表明，ALPPS主要通過兩種機制促進FLR快速增生：⑴ 血流動力學因素，即患側門靜脈結扎和肝實質離斷引起的未來殘肝血流動力學改變；⑵ 體液因素，即患側肝臟門靜脈結扎后的缺血及肝臟分隔的附加的手術創(chuàng)傷，引發(fā)促進肝細胞增生的生長因子、細胞因子和激素等大量釋放，從而促進剩余肝臟快速急劇再生[14-15]。

1.1 血流動力學因素

Makuuchi等[16]研究表明，門靜脈栓塞促進FLR增生的主要機制是栓塞后門靜脈高壓和殘肝門靜脈血流供應顯著增加。Schweizer等[17]和Ferko等[18]通過動物模型實驗進一步證實，門靜脈阻塞后引起的血流動力學改變是促進肝臟再生的主要因素。Furrer等[19]在行門靜脈栓塞和門靜脈結扎動物模型對比研究中也發(fā)現(xiàn)：剩余肝臟的高灌注在剩余肝臟再生過程中具有重要作用，而且門靜脈結扎比門靜脈栓塞具有更高殘肝增生率。ALPPS一期術中結扎患側門靜脈，導致非結扎側未來殘肝門靜脈血流迅速增加，促進剩余肝臟迅速增生；同時通過肝實質分隔完全阻斷肝實質間側支循環(huán)，使門靜脈血完全供給剩余肝臟，門靜脈壓急劇增高和大量富含營養(yǎng)的門靜脈血為FLR快速急劇增生奠定了血流動力學基礎[20]。

1.2 體液因素

體液因素是ALPPS促進FLR快速增生的另一重要機制。Furrer等[19]通過動物模型對比研究中發(fā)現(xiàn)：門靜脈栓塞或結扎后剩余肝臟內(nèi)Kupffer細胞大量聚集、增殖細胞核抗原（PCNA）和炎性因子如TNF-α、IL-6、IL1β等表達水平顯著升高，表明門靜脈栓塞或結扎后殘肝內(nèi)體液因素改變對FLR增生具有重要作用。為了進一步探討ALPPS促進剩余肝臟快速增生機制，一些學者嘗試應用動物模型進行研究。Schlegel等[21]通過建立大鼠ALPPS模型進行研究，其結果顯示：ALPPS組的FLR增生率為PVL組的2倍，ALPPS組IL-6和PCNA等促進肝臟再生相關細胞因子水平比對照組升高10倍；ALPPS組大鼠肝臟再生組織中核轉錄因子κ、TNF-α、IL-6和肝細胞生長因子的水平較其他組明顯升高；Schlegel等對實施了門靜脈結扎的大鼠進行不同處理，其中一組附加其他臟器損傷（脾、腎或肺的射頻消融術），另一組則注射ALPPS一期術后大鼠的血清。研究結果顯示，兩組引起FLR增生的水平與ALPPS組相同。Yao等[22]比較了單純門靜脈結扎（PVL組）和門靜脈結扎聯(lián)合原位肝實質分隔（PVL+ISS組）大鼠模型的肝臟增生情況，結果顯示，PVL+ISS組術后72 h和第7天的肝臟增生明顯高于PVL組，PVL+ISS組Ki-67、TNF-α、IL-6和肝細胞生長因子表達水平明顯高于PVL組。這些結果提示ALPPS手術過程中肝臟分隔附加的手術創(chuàng)傷或炎癥反應是促進肝細胞快速增生的一個重要因素。國內(nèi)Shi等[23]研究結果也表明：ALPPS組大鼠術后肝臟再生程度明顯高于其他手術組；ALPPS組的Ki-67及PCNA表達水平也較其他組明顯升高，ALPPS組肝臟再生組織中核轉錄因子κ、TNF-α、IL-6和肝細胞生長因子的水平較其他組明顯升高。已有研究[24]表明，核轉錄因子κ通過上調Cyclin D1表達促進細胞增殖，IL-6可激活STAT信號通路而促進肝細胞再生；說明ALPPS可能通過激活IL-6-TNF-α-STAT3信號通路而促進剩余肝臟快速增。同時Shi等[23]研究還表明：ALPPS可通過促進細胞周期蛋白（Cyclin D1和Cyclin E）和細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclindependent protein kinases，Cdk）中Cdk2和Cdk4誘導而加速肝細胞進入細胞增殖周期，說明ALPPS可加速誘導肝細胞進入細胞增殖周期而促進FLR快速增生。

2 影響ALPPS一期術后FLR增生的臨床因素

2.1 肝臟分隔方式

ALPPS一期術中肝臟分隔附加的手術創(chuàng)傷是促進剩余肝臟快速再生的一個重要因素。隨著ALPPS技術不斷改進，各種不同肝臟分隔技術如射頻消融、肝實質捆綁和肝臟部分分隔等相繼應用。目前數(shù)個相對較大樣本的ALPPS研究報道表明，肝實質射頻消融分隔、肝實質捆綁和肝臟部分分隔的FLR增生率與經(jīng)典ALPPS無明顯差異（表1）。Petrowsky等[29]進行了一項對比研究，2012—2014年間研究者團隊共實施24例ALPPS，根據(jù)肝臟實質分隔方式不同分為完全分隔組（18例）和部分分隔組（6例），7 d內(nèi)完全和部分分隔組FLR增生率無統(tǒng)計學差異（61% vs. 60%），研究表明肝臟實質部分分隔并不影響FLR增生率。Sodergren等[30]進行了一項前瞻性對比研究，研究者將擬實施ALPPS的36例患者隨機分為RALPP組（12例，采用肝實質射頻消融分隔）和ALPPS組（24例，采用常規(guī)肝實質完全分隔），結果RALPP組FLR平均增生率為54%（27%～95.4%），而ALPPS組為66.7%（22.2%～181.7%），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.353）。當前研究結果表明，不同肝臟分隔技術并不影響FLR增生率。然而上述研究均非前瞻性對照研究，且樣本量均較小，不同肝臟分隔技術是否影響剩余肝臟快速增生仍有待進一步深入研究。

2.2 腹腔鏡ALPPS

腹腔鏡手術治療合并肝硬化肝癌有公認的優(yōu)勢：術中出血量、圍術期輸血率和并發(fā)癥發(fā)生率等近期療效指標優(yōu)于開腹手術，而生存率和復發(fā)轉移等遠期腫瘤學指標與開腹手術無統(tǒng)計學差異[31]。一些學者[32-33]認為腹腔鏡技術將使接受ALPPS的肝硬化肝癌患者顯著受益。因此腹腔鏡ALPPS是否影響FLR增生率值得臨床關注。Gall等[28]采用腹腔鏡下射頻消融分隔肝實質的方法實施腹腔鏡ALPPS共5例，平均FLR增生率為87%。鄭樹國等[34]共實施了11例腹腔鏡ALPPS治療肝硬化肝癌，與國外報道的開腹ALPPS治療轉移性肝癌比較圍手術期指標，初步結果表明：腹腔鏡ALPPS一期術后FLR增生率與開腹ALPPS無明顯差異，且具有術中出血量少、并發(fā)癥發(fā)生率低等微創(chuàng)優(yōu)勢。這些研究結果表明，腹腔鏡ALPPS同樣可以實現(xiàn)FLR快速急劇增生。

表1 不同肝臟分隔方式FLR增生率比較Table 1 Comparison of the growth rates among different liver splitting approches

2.3 肝硬化

ALPPS作為一種新型的二步肝切除術，其主要適應證是原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌如結直腸癌肝轉移；而原發(fā)性肝癌大多數(shù)合并不同程度的肝硬化，因此肝硬化是否影響ALPPS一期術后FLR增生具有重要臨床意義。Vennarecci等[35]對8例肝硬化患者（原發(fā)性肝癌）和5例不伴肝硬化患者（結直腸癌肝轉移及膽管細胞癌）實施ALPPS，肝硬化組和非肝硬化組一期術后FLR平均增生71.7%和64.8%（P=0.44），表明肝硬化并不影響ALPPS一期術后FLR增生。國內(nèi)鄭樹國等[34]研究也表明肝硬化并不影響ALPPS一期術后FLR增生。然而也有研究顯示，合并肝硬化的肝癌患者FLR增生率較正常肝臟低[36-38]。因此，肝硬化是否影響ALPPS一期術后FLR增生仍需進一步研究證實。

2.4 新輔助化療

結直腸癌肝轉移是當前ALPPS主要適應證之一，NCCN推薦結直腸癌肝轉移患者均需給予新輔助化療；因此新輔助化療是否影響ALPPS一期術后FLR增生具有重要臨床意義。Schnitzbauer等[11]研究表明，新輔助化療并不影響ALPPS一期術后FLR增生。在一項納入160例結直腸癌肝轉移行ALPPS的Meta分析中，78.6%患者接受新輔助化療，化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI，結果表明新輔助化療并不影響ALPPS一期術后FLR增生率[39]。然而，Kremer[40]等比較分析了11例予CTx方案新輔助化療后再實施ALPPS患者（結直腸癌肝轉移）和8例未行新輔助化療的ALPPS患者（7例膽管細胞癌和1例膽囊癌）的FLR增生情況，結果顯示：新輔助化療組FLR增生顯著低于非新輔助化療組（59% vs. 98%，P=0.027）。這一研究結果表明，CTx方案新輔助化療顯著抑制ALPPS一期術后FLR增生。因此，新輔助化療是否影響ALPPS術后一期FLR增生仍需更大樣本研究進一步明確。

3 展 望

綜上所述，ALPPS作為一種全新的二步肝切除術，盡管對其手術安全性存在一定爭議，但能通過促進FLR快速急劇增生而為許多中晚期肝癌患者帶來治愈的希望[41]。ALPPS術后殘肝門靜脈血流動力學改變和促進肝細胞增生的生長因子與細胞因子等體液因素變化是FLR快速急劇增生可能機制，但確切機制仍有待進一步深入研究；同時當前研究表明不同肝臟分隔方式、腹腔鏡ALPPS、肝硬化和新輔助化療等并不影響ALPPS一期術后FLR增生，但均需更大樣本的前瞻性研究進一步證實。隨著手術方式不斷完善、手術安全性進一步提高和FLR增生機制深入研究，ALPPS將成為名副其實的“最富有前景的肝膽外科技術”。

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