高 萌 傅云峰 趙國勝 馬金旗 劉鳳霞 黃 蓉 桂 嶸

·論著·

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒血小板輸注療效及影響因素分析

高 萌1,2傅云峰1,2趙國勝1馬金旗1劉鳳霞1黃 蓉1桂 嶸1

目的 探討急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患兒血小板輸注的療效及其影響因素。方法 納入2013年1月1日至2016年6月30日在中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院血液科及兒科就診的全部初診、初治，且在治療過程中至少輸注1次單采血小板的、<14歲的ALL患兒。單采血小板的輸注采用ABO、Rh同型輸注策略。每例每次輸注血小板后同時滿足24 h校正血小板增加指數(shù)(CCI)>4.5和24 h血小板回收率(PPR)>20%，且消化道、鼻和牙齦出血癥狀得到控制，判定為當(dāng)次輸注有效，否則為當(dāng)次輸注無效。有效例次歸為有效組，無效例次歸為無效組。對可能影響血小板輸注療效的因素(年齡、性別、發(fā)熱、出血、脾大、感染、是否使用頭孢菌素、血小板輸注次數(shù))行單因素和多因素分析。結(jié)果 44例ALL患兒進(jìn)入本文分析，共輸注單采血小板302例次，有效組197例次(65.2%)，無效組105例次，每例患兒平均輸注(6.1±5.6)次。302例次中；輸注血小板前后的血小板計數(shù)(×109·L-1)分別為19.2±9.4和66.1±36.2，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.19，P<0.01)；輸注1次(44例次)、～5次(93例次)、～10次(67例次)和>10次(98例次)的輸注有效率分別為84.1%、76.3%、56.7%和52.0%。單因素分析顯示，有效組和無效組比較，發(fā)熱、出血、脾大、感染和血小板輸注次數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P均<0.05。Logistic多因素回歸分析顯示，發(fā)熱(OR=3.737，95%CI：1.213～11.513)和感染(OR=3.258；95%CI：1.019～10.419)是影響血小板輸注療效的主要危險因素。結(jié)論 血小板輸注可以改善ALL患兒的血小板計數(shù)及出血癥狀，發(fā)熱和感染為影響ALL患兒血小板輸注療效的主要危險因素。

急性淋巴細(xì)胞白血病； 血小板輸注； 療效

與其他惡性血液疾病一樣，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)因其本身造血異常加之治療藥物影響經(jīng)常出現(xiàn)血小板減少，可能造成凝血功能異常，引起體內(nèi)多種器官出血，危及生命。合理的輸注血小板是治療血小板減少的血液病患者的一項有力措施[1]。然而，在臨床實際中，不同患者輸注血小板的治療效果差異較大，甚至有些患者輸注無效[2]。多種因素會影響血小板的輸注療效，包括：血小板的質(zhì)量和數(shù)量[3]；受血者的同種免疫狀態(tài)以及受者與供者的ABO相容性[4]；受血者自身因素，如脾功能亢進(jìn)、發(fā)熱、感染和DIC等[5]。本文回顧性總結(jié)ALL患兒血小板的輸注療效并分析患兒自身因素對療效的影響。

1 方法

1.1 ALL診斷和治療標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會兒科分會血液學(xué)組制定的兒童ALL診療建議[6]。

1.2 血小板輸注適應(yīng)證 根據(jù)文獻(xiàn)[7]，較大月齡兒童的血小板輸注可以參考成人的輸注指征。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院(我院)血小板輸注適應(yīng)證參照2014 美國血庫協(xié)會(AABB)臨床實踐指南[8],血小板輸注適應(yīng)證：血小板計數(shù)≤10×109·L-1且患兒的一般情況穩(wěn)定，或血小板計數(shù)>10×109·L-1但有明顯出血征象。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 2013年1月1日至2016年6月30日在我院血液科及兒科就診的全部初診、初治，且在治療過程中至少進(jìn)行了1次單采血小板輸注的、<14歲的ALL患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入院時血小板抗體陽性；②與輸注療效相關(guān)的資料記錄不全，如缺如輸血前和/后血小板計數(shù)，無體溫和脾大小記錄等；③伴有ALL以外的任何其他疾病，如免疫性疾病、淋巴瘤等。

1.5 血小板輸注方法 采用湖南省長沙市血液中心單采血小板，采取ABO、Rh同型輸注策略。血小板輸注劑量參照文獻(xiàn)[9]，標(biāo)準(zhǔn)劑量為5～10 mL·kg-1，體重>10 kg者，可輸注1 U血小板。每單位血小板的輸注時間為30～60 min[10]。在輸注期間，嚴(yán)密觀察有無發(fā)熱、過敏等輸血不良反應(yīng)。

1.6 血小板輸注療效判定 同時滿足24 h校正血小板增加指數(shù)(CCI)>4.5和24 h血小板回收率(PPR)>20%[11],且消化道、鼻和牙齦出血癥狀得到控制，判定為當(dāng)次輸注有效，否則為當(dāng)次輸注無效。

CCI=(輸注后血小板計數(shù)-輸注前血小板計數(shù))×體表面積/輸注血小板總數(shù)

PPR =[(輸注后血小板計數(shù)-輸注前血小板計數(shù))×血容量/輸注血小板總數(shù)]×100%[12]

2個公式中：①血小板計數(shù)單位為109·L-1，②輸注前是指輸血當(dāng)日清晨的外周血血小板計數(shù)，③輸注后是指輸血后24 h的外周血血小板計數(shù)，④采用全自動血細(xì)胞分析儀檢測，⑤體表面積(m2)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體重(kg)-0.152 9，⑥血容量(L)=體重(kg)×70(L·kg-1)[13]，⑦輸注血小板總數(shù)以1011記數(shù)。

1.7 分組 依據(jù)本文血小板輸注療效判定標(biāo)準(zhǔn)，判斷每例每次輸注血小板后是否有效，有效例次歸為有效組，無效例次歸為無效組。

1.8 影響血小板輸注療效的危險因素及其界值 根據(jù)血小板輸注療效的相關(guān)研究結(jié)果[11～14]，并結(jié)合ALL患兒的特點，選取可能影響ALL患兒血小板輸注療效的危險因素如下：①年齡：根據(jù)兒童ALL診療建議[6]，<1歲和≥10歲與ALL臨床危險度相關(guān)，故年齡分為<1歲、～10歲和>10歲。②體溫(截取輸血當(dāng)日清晨病史體溫記錄)：≤37.2℃為正常，～38℃為低熱，～39℃為中等發(fā)熱，～41℃為高熱，>41℃為超高熱。③感染：輸血前24 h內(nèi)有“感染”證據(jù)，如相關(guān)臨床癥狀(無原因可循的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛等)，實驗室或特殊檢查結(jié)果(血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)等)陽性。④出血：輸血前24 h內(nèi)皮膚、黏膜有出血點，深部出血；以病史記載有和無作為判斷依據(jù)。⑤脾大：輸血前24 h內(nèi)查體或影像學(xué)結(jié)果，脾大為深吸氣時脾下緣至少在肋緣下2 cm，或腹部B超示脾臟長徑>12 cm，厚度>4 cm；以病史記載有和無作為判斷依據(jù)。⑥輸血當(dāng)日頭孢類抗生素使用情況：以病史記載有和無作為判斷依據(jù)。⑦血小板輸注的次數(shù)：以病史記載的血小板輸注情況統(tǒng)計血小板輸注次數(shù)，參考文獻(xiàn)[12]將血小板輸注次數(shù)歸納為1、～5、～10和>10次。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0軟件完成。對計量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行兩樣本均數(shù)t檢驗；對非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布轉(zhuǎn)換(log轉(zhuǎn)換)，再采用上述方法比較。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析，計算OR值及95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的44例ALL患兒進(jìn)入本文分析，男24例(54%)，女20例；年齡1～14(6.7±4.1)歲，中位年齡5歲；平均體重(21.7±7.5)kg。44例患兒共輸注單采血小板302例次，每例患兒輸注1～16(6.1±5.6)次；輸血當(dāng)日清晨體溫(36.9±1.2)℃，輸血前24 h內(nèi)出血、感染和脾大分別為69、89和68例次，輸血當(dāng)日使用頭孢類藥物82例次；輸注前血小板≤10×109·L-148例次，>10×109·L-1254例次。

2.2 輸注療效 302例次中有效組197例次(65.2%)，無效組105例次。302例次輸注血小板后的血小板計數(shù)為(66.1±36.2)×109·L-1，與輸注血小板前(19.2±9.4)×109·L-1比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.19，P<0.01)。輸注1次44例次，CCI均值24.3±10.3，PPR均值(39.1±15.5)%，有效率84.1%；輸注～5次93例次，CCI均值17.7±8.0，PPR均值(33.2±17.0)%，有效率76.3%；輸注～10次67例次，CCI均值13.1±8.7，PPR均值(22.7±15.8)%，有效率56.7%；輸注>10次98例次，CCI均值4.1±2.6，PPR均值(16.8±9.6)%，有效率52.0%。

2.3 ALL患兒血小板輸注療效的單因素分析 表1顯示，有效組和無效組比較，發(fā)熱、出血、脾大、感染和輸注次數(shù)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P均<0.05。1次輸注有效率(84.1%，37/44)明顯高于重復(fù)輸注[～5次、～10次和>10次輸注有效率分別為76.3%(71/93)、56.7%(38/67)和52.0%(51/98)]，P均<0.01。

表1 影響ALL患兒血小板輸注療效的單因素分析[n(%)]

2.4 ALL患兒血小板輸注療效的多因素分析 表2顯示，將單因素分析有意義的發(fā)熱、出血、脾大、感染和輸注次數(shù)納入Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示，發(fā)熱(OR=3.737，95%CI：1.213～11.513)和感染(OR=3.258，95%CI：1.019～10.419)為影響ALL患兒血小板輸注療效的獨立危險因素。

表2 多因素Logistic回歸分析

3 討論

ALL患兒在聯(lián)合化療的過程中，可能會出現(xiàn)血小板計數(shù)迅速減少的情況，有發(fā)生出血的風(fēng)險。血小板輸注是預(yù)防和治療血小板減少或血小板功能障礙而引起的出血性疾病的最有效、最重要的治療方案[15]。自20世紀(jì)50年代開始，血小板輸注逐漸應(yīng)用于臨床，有效地降低了由于大出血而導(dǎo)致的病死率。然而，30%～70%的患者在輸注血小板后達(dá)不到預(yù)期效果，甚至出現(xiàn)血小板輸注無效[16,17]，常需要多次輸注，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)療風(fēng)險。探索不同病種血小板輸注療效的影響因素，有助于避免輸注無效。

本研究對44例ALL患兒的302例次血小板輸注情況進(jìn)行回顧性分析，因輸注后1 h的血小板計數(shù)較難獲得，故采用24 h CCI和PPR作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。302例次的平均血小板計數(shù)在輸注后較輸注前明顯上升(P<0.01)，輸注有效率為65.2%，略低于國內(nèi)關(guān)于血液病患者血小板輸注療效的報道[12,18]，可能與本次研究對象為初診的ALL患兒需要早期的強(qiáng)化療，且2個療程之間的間隔較短，從而影響了血小板計數(shù)。

血小板輸注無效的影響因素一般包括非免疫因素和免疫因素[19]。非免疫因素通常包括發(fā)熱、感染、肝脾腫大和藥物等，這些因素會增加輸注血小板的損耗[20]；免疫因素主要是因反復(fù)輸血引發(fā)輸血同種免疫，產(chǎn)生針對抗血小板的抗體，從而導(dǎo)致再輸入的血小板迅速被破壞。本文綜合血小板影響因素相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)果，選取了年齡、性別、發(fā)熱、出血、脾大、感染、是否使用頭孢菌素和輸注次數(shù)行單因素分析。有效組和無效組比較，發(fā)熱、感染、出血、脾大及輸注次數(shù)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；多因素分析顯示，發(fā)熱和感染為影響血小板輸注療效的獨立危險因素。

發(fā)熱患兒的輸注有效率顯著低于體溫正常者，且發(fā)熱程度越嚴(yán)重，輸注有效率越低(P<0.05)。發(fā)熱時，致熱源會激活體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板被清除[21]。處于感染期的患者，血小板隱蔽抗原暴露，吸附IgG抗體，形成免疫復(fù)合物，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞會清除或消耗抗體包被的血小板，增加血小板的破壞，影響輸注療效[18]。多種抗菌藥物如頭孢菌素、氨芐青霉素等因其骨髓抑制作用和免疫機(jī)制會引起血小板減少，從而對血小板的輸注療效產(chǎn)生影響，本研究選擇了較為常用的頭孢類藥物作為可能的影響因素進(jìn)行分析，但結(jié)果顯示，是否使用頭孢菌素類藥物對血小板輸注療效并無顯著的影響，這可能與藥物種類、藥物相互作用以及樣本數(shù)量和統(tǒng)計方法有關(guān)，具體原因還有待進(jìn)一步探討。此外，本項研究中，年齡和性別對血小板輸注療效并無顯著影響，與類似研究結(jié)果一致[14,18]。

ALL患兒在治療過程中常需要反復(fù)輸注血小板，多次輸血易引起抗HLA、抗HPA的產(chǎn)生，導(dǎo)致血小板輸注無效。有研究結(jié)果表明[22]，反復(fù)輸注血小板或既往大量輸血的患者發(fā)生血小板輸注無效的比例近50%。本研究中，隨著血小板輸注次數(shù)的增加，輸注有效率逐漸降低，輸注次數(shù)1～10次和>10次的ALL患兒有效率分別為56.7%和52.0%，遠(yuǎn)低于輸注<5次者。有文獻(xiàn)[21]報告，對于需要多次輸注血小板的白血病患者，最好使用供者血小板與患者血清行HLA和HPA配型，選擇HLA、HPA相合的血小板進(jìn)行輸注。在血小板配型技術(shù)未普及的情況下，盡可能選擇來自單一供者的血小板及輻照血小板，可以在一定程度上減緩血小板輸注無效的發(fā)生。

綜上所述，ALL患兒輸注血小板前，應(yīng)綜合評估病情，嚴(yán)格把握輸血適應(yīng)證，盡可能減少影響輸注療效的因素。已發(fā)生血小板輸注無效，應(yīng)分析原因并制定對策，而非盲目的重復(fù)輸注，以確保輸注效果，避免血液成分及經(jīng)濟(jì)的浪費。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

Clinical efficacy and influencing factors of platelet transfusion in children with acute lymphoblastic leukemia

GAOMeng1,2,FUYun-feng1,2,ZHAOGuo-sheng1,MAJin-qi1,LIUFeng-xia1,HUANGRong1,GUIRong1

(1DepartmentofBloodTransfusion,theThirdXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410013,China;2Co-firstauthor)

Gui Rong，E-mail:guiron_g@126.com

Objective To analyze the clinical efficacy and influencing factors of platelet transfusion in children with acute lymphoblastic leukemia(ALL).MethodsFrom January 1st,2013 to June 30th,2016 ,ALL patients younger than 14 years old with initial diagnosis and treatment in hematology department or pediatrics department of the Third Xiangya Hospital of Central South University were recruited in this study,and they had at least once apheresis platelets (APs) transfusion.They all infused APs that had same group of ABO and Rh with themselves.The clinical efficacy was evaluated by 24 h corrected count increment(CCI),percentage plate recovery(PPR) and clinical symptoms.The patients with CCI>4.5,PPR>20% and the hemorrhage symptom controlled were defined as effective,if not,they were defined as noneffective.The factors that may influence efficacy (including age,gender,fever,hemorrhage,splenomegaly,infection,using cephalosporins and times of platelet transfusion) were analyzed.ResultsTotal 302 times of platelet transfusion were performed in 44 patients,the average time of each patients was (6.1±5.6).197 times of transfusion were effective (65.2%),the other 105 times were noneffective.The platelet counts before and after platelet transfusion were (19.2±9.4)×109·L-1and (66.1±36.2)×109·L-1,it was significant increased (t=11.19，P<0.01).The effective rates of once (n=44),2-5 times (n=93),6-10 times(n=67) and more than 10 times (n=98) were 84.1%,76.3%,56.7% and 52.0%,respectively.Patients with fever,hemorrhage,splenomegaly,infection and transfusion repeatedly had a poor efficacy than the patients without these factors (P<0.05).The above factors were analyzed by multivariate logistic regression,it showed that fever (OR=3.737,95%CI:1.213 to 11.513) and infusion (OR=3.258,95%CI:1.019 to 10.419) were independent risk factors.ConclusionThe platelet count and clinical symptoms were significantly improved after platelet transfusion.Fever and infection were the main risk factors of clinical efficacy of platelet transfusion in children with ALL.

Acute lymphoblastic leukemia; Platelet transfusion; Clinical efficacy

1 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院輸血科 長沙，410013；2 共同第一作者

桂嶸，E-mail:guiron_g@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.009

2016-09-05

2017-02-08)