關(guān) 俊 何磊燕 王玉環(huán) 王傳清 黃 瑛 俞 蕙

·病案報(bào)告·

兒童艱難梭菌感染致假膜性腸炎1例

關(guān) 俊1何磊燕2王玉環(huán)3王傳清2黃 瑛3俞 蕙1

1 病例資料

患兒，女，6歲，以“反復(fù)腹痛1月余，黏液便10 d”為主訴，于2016年11月10日入住復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)消化科。

患兒34 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為40 ℃，熱型無(wú)規(guī)律，無(wú)明顯上呼吸道感染癥狀，我院門(mén)診血常規(guī)檢查WBC 10.1×109·L-1,PLT 246×109·L-1，Hb 141 g·L-1，中性粒細(xì)胞百分比0.77,CRP 24 mg·L-1，予退熱、口服頭孢羥氨芐(0.125 g，bid)，體溫恢復(fù)正常。當(dāng)晚出現(xiàn)陣發(fā)性劇烈腹痛，持續(xù)1 min左右，約每2 h出現(xiàn)1次，伴腹瀉6～7次，黃稀水便，無(wú)黏液血便，至外院急診科就診，糞常規(guī)WBC 8～10/HP，隱血陽(yáng)性，予頭孢菌素、乳酸桿菌等治療后，腹瀉及腹痛好轉(zhuǎn)。此后，患兒曾多次至外院進(jìn)行糞常規(guī)檢查，隱血試驗(yàn)均陽(yáng)性，給予乳酸桿菌及蒙脫石散對(duì)癥治療。10 d前，腹痛，黃色軟便，伴黏液便，肉眼可見(jiàn)血絲，便后疼痛緩解，至我院消化科門(mén)診就診，血常規(guī)及腹部B超檢查未見(jiàn)異常，給予頭孢克肟顆粒(50 mg，bid)和酪酸梭菌二聯(lián)活菌膠囊對(duì)癥治療，患兒仍有陣發(fā)性腹痛，腹痛頻率減少。

體格檢查：體溫36.2℃，脈搏92·min-1，呼吸22·min-1，血壓92/42 mmHg。神志清，反應(yīng)好。皮膚黏膜無(wú)黃染，無(wú)皮疹、瘀點(diǎn)及瘀斑。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。口唇紅，咽部充血，扁桃體不腫大。心肺體格檢查未見(jiàn)異常;腹軟，無(wú)腹脹，肝脾肋下未觸及，臍周有壓痛，無(wú)反跳痛，腸鳴音3～5·min-1；肛周未發(fā)現(xiàn)異常。四肢活動(dòng)自如，肌張力、肌力正常，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。

診斷與治療：實(shí)驗(yàn)室檢查、血常規(guī)及糞常規(guī)檢查未見(jiàn)異常。生化檢查：ALT 9.0 IU·L-1，AST 30 IU·L-1,直接膽紅素2.6 μmol·L-1,總膽紅素13.8 μmol·L-1，總蛋白73.3 g·L-1，白蛋白/球蛋白1.6,肌酸激酶同功酶73 IU·L-1，α-羥丁酸脫氫酶455 IU·L-1,乳酸脫氫酶509 IU·L-1。炎性指標(biāo)未見(jiàn)異常。免疫球蛋白及CD系列正常。自身抗體陰性，過(guò)敏原陰性。糞便普通培養(yǎng)無(wú)志賀菌、沙門(mén)菌、致病性大腸桿菌、霍亂弧菌、空腸彎曲菌和大腸O157生長(zhǎng)。G試驗(yàn)及內(nèi)毒素、血清幽門(mén)螺桿菌抗體、糞便輪狀病毒及腸道腺病毒抗原、巨細(xì)胞病毒及EB病毒DNA均陰性，巨細(xì)胞病毒抗體IgM(-)、IgG 44.7 U·mL-1，EB病毒VCA IgM(-)、VCA IgG 104.9 RU·mL-1、EA IgG 2.4 RU·mL-1、NA IgG 192.4 RU·mL-1、親和力73.3%，單純皰疹病毒Ⅰ型IgM(-)、IgG(+)，單純皰疹病毒Ⅱ型IgM(-)、IgG(-)，風(fēng)疹病毒抗體IgM(-)、IgG 375.10 IU·mL-1,弓形蟲(chóng)抗體IgM(-)、IgG<1.0 U·L-1,T-SPOT陰性，乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體及梅毒抗體檢測(cè)陰性?？紤]到患兒有較長(zhǎng)期抗生素應(yīng)用史，故行艱難梭菌相關(guān)性檢查，糞便培養(yǎng)及毒素A/B測(cè)試[酶聯(lián)免疫分析(EIA)]均陽(yáng)性。入院后第3 d行胃鏡和腸鏡檢查示：十二指腸炎、淺表性胃炎。HP檢測(cè)：胃竇陰性，胃體陰性。結(jié)腸鏡檢查提示假膜性腸炎(圖1A、B)。 診斷腸炎(CD感染)、十二指腸炎、慢性淺表性胃炎。予甲硝唑(0.2 g，口服，tid，療程14 d)、布拉氏酵母菌散劑(0.25 g，口服，qd，療程14 d)和奧美拉唑(20 mg，口服，qd， 14 d)，帶藥出院治療。出院后患兒一般情況可，體溫正常，腹痛1次，無(wú)腹瀉。出院14 d門(mén)診隨訪，患兒一般情況可，無(wú)發(fā)熱、腹瀉及腹痛，糞便CD培養(yǎng)及毒素A/B測(cè)試陰性，結(jié)腸鏡檢查示結(jié)腸炎較前好轉(zhuǎn)(圖1C)。

2 討論

CD是一種專性厭氧革蘭陽(yáng)性芽孢桿菌，為機(jī)會(huì)致病菌，在人群中主要經(jīng)糞-口途徑傳播，被認(rèn)為與假膜性腸炎的發(fā)生有關(guān)。新生兒中CD攜帶率約為37%， ～6月齡嬰兒約30%，～12月齡嬰兒約14%,1歲以后約10%，2歲以后兒童CD無(wú)癥狀定植率與成人相似，為0～3%[1]。盡管嬰幼兒中CD定植率很高，但有CD感染(CDI)癥狀的兒童卻很少，4～5歲是兒童CDI發(fā)病的一個(gè)高峰，6～18歲兒童CDI發(fā)病率下降，基本與成人相似[2]。兒童CDI的危險(xiǎn)因素包括：宿主因素(如年齡、性別和共存疾病)，腸道菌群失衡的因素(如抗生素和其他藥物、手術(shù)、鼻胃管喂養(yǎng)、胃造瘺術(shù))，暴露于CD(如長(zhǎng)期住院、同一房間的人發(fā)生CDI)；抗生素使用被認(rèn)為是兒童CDI的主要危險(xiǎn)因素[3～5]。所有抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用均能引起CDI，其中以氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢類抗生素、克林霉素和氟喹諾酮類藥物最常見(jiàn)[3]。

圖1 患兒結(jié)腸鏡檢查圖像

注 圖A和B：腸黏膜血管紋理可，可見(jiàn)類圓形白色滲出性病變，略高出平面，沖洗后可見(jiàn)糜爛和淺潰瘍。圖C：腸黏膜粗糙、充血水腫，可見(jiàn)散在紅暈及結(jié)節(jié)樣改變，未見(jiàn)潰瘍及出血

兒童CDI的臨床表現(xiàn)多樣，從自限性腹瀉到嚴(yán)重危及生命的疾病(假膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔和膿毒性休克)都可發(fā)生，主要表現(xiàn)為腹瀉，常有結(jié)腸炎的表現(xiàn)(如發(fā)熱、腹痛和糞白細(xì)胞增高)，CT或內(nèi)鏡檢查提示結(jié)腸炎[6,7]。假膜性腸炎是CD相關(guān)性結(jié)腸炎的典型表現(xiàn)。以水樣便(>每天7次，一般不帶血)為初始表現(xiàn)，通常伴有發(fā)熱(>65%)、腹痛(70%)[8]，主要發(fā)生在成人，兒童假膜性腸炎的報(bào)道很少。假膜性腸炎最常見(jiàn)的致病因素是CD產(chǎn)生的毒素,與發(fā)病前應(yīng)用抗生素及住院相關(guān)[9]。本文患兒免疫功能正常，應(yīng)用抗生素30余天，病初有發(fā)熱和腹瀉，隨后主要表現(xiàn)為腹痛，多次糞便隱血陽(yáng)性，糞便CD培養(yǎng)及毒素A/B檢測(cè)均陽(yáng)性，腸鏡檢查提示假膜性腸炎，排除輪狀病毒和志賀菌等病原體及免疫因素等引起的腸道疾病，CDI引起假膜性腸炎的診斷明確。

本文患兒有發(fā)熱、腹瀉和腹痛癥狀，糞常規(guī)檢查多次潛血陽(yáng)性，入院后血常規(guī)及炎性指標(biāo)均無(wú)異常，肌酶增高可能與起病初期的急性腸炎或假膜性腸炎有關(guān)，從臨床表現(xiàn)上很難與其他原因引起的腸道疾病區(qū)分，增加了診斷難度。因此，實(shí)驗(yàn)室檢查在診斷CDI時(shí)至關(guān)重要，目前CDI仍無(wú)統(tǒng)一的最佳實(shí)驗(yàn)室診斷方法。

曾認(rèn)為CD培養(yǎng)是診斷CDI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因CD培養(yǎng)陽(yáng)性率低，而且不能區(qū)分產(chǎn)毒性菌株和非產(chǎn)毒性菌株，診斷CDI的臨床價(jià)值有限[10]。毒力生成培養(yǎng)(TC)是在CD培養(yǎng)基礎(chǔ)上進(jìn)行的毒素檢測(cè)，靈敏度高，但陽(yáng)性結(jié)果不能證明產(chǎn)毒性CD菌株在人體內(nèi)產(chǎn)生毒素；與CD培養(yǎng)相比，花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)要求高，不適合廣泛用于臨床實(shí)驗(yàn)室[11]。細(xì)胞毒素中和試驗(yàn)(CCNA)和酶聯(lián)免疫分析(EIA)直接檢測(cè)糞便中CD毒素。CCNA花費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，操作麻煩，很難在臨床實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展；毒素EIA在臨床應(yīng)用廣泛，但因較低的靈敏度不推薦單獨(dú)用于CDI的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)[10,12]。核苷酸擴(kuò)增試驗(yàn)(NAAT)的靈敏度高(83%～100%)，特異度高(87%～98%)，出結(jié)果快[12]，但由于檢測(cè)的是CD毒素基因，因此很難區(qū)分真正的“CDI病人”與產(chǎn)毒性CD菌株的無(wú)癥狀攜帶者，僅推薦用于CD相關(guān)性疾病的急性檢測(cè)[10,13]。糞便谷氨酸脫氫酶(GDH)檢測(cè)的靈敏度高(約91.1%)[14]，出結(jié)果快，但不能識(shí)別產(chǎn)毒性CD菌株，通常作為CDI的初篩試驗(yàn)。多步診斷法包括兩步診斷法和三步診斷法。兩步診斷法以GDH檢測(cè)或NAAT作為第一步檢測(cè)，GDH(-)或NAAT(-)可排除CDI；GDH(+)或NAAT(+)應(yīng)進(jìn)行毒素相關(guān)檢測(cè)(CCNA或毒素EIA)；當(dāng)GDH檢測(cè)陽(yáng)性，CCNA或毒素EIA檢測(cè)毒素A/B陰性時(shí)，還需進(jìn)行NAAT或TC，即三步診斷法[12]。多步診斷法的靈敏度較高(68%～100%)，特異度高(92%～100%)[15]，多步法檢測(cè)方法有助于提高CDI實(shí)驗(yàn)室診斷準(zhǔn)確率。美國(guó)AGA和WESE發(fā)布的指南顯示[10,16]，臨床特征提示CDI(腹瀉、腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸)，產(chǎn)生CD毒素的微生物證據(jù)，和(或)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)偽膜性腸炎，可確診CDI。本例患兒糞便CD培養(yǎng)和毒素A/B測(cè)試陽(yáng)性，腸鏡檢查提示假膜性腸炎，實(shí)驗(yàn)室檢查支持CDI引起的假膜性腸炎。

歐洲及澳大利亞發(fā)布的指南顯示[5,17]，臨床高度懷疑CDI時(shí)，停用抗生素或盡量應(yīng)用窄譜抗生素，盡量避免應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑及促胃腸動(dòng)力藥物。依據(jù)診斷治療標(biāo)準(zhǔn)[5]，首選甲硝唑，治療效果不佳時(shí)改用萬(wàn)古霉素(10 mg·kg-1，最大劑量每次125 mg，qid，療程10 d)。歐洲和美國(guó)發(fā)布的指南[10,17]，同樣推薦輕中度CDI首選甲硝唑治療，應(yīng)用甲硝唑5～7 d后，治療效果不理想時(shí)改用萬(wàn)古霉素，但未提及兒童CDI的具體用藥劑量。本例患兒口服甲硝唑治療14 d后，患兒一般情況可，無(wú)腹痛，復(fù)查糞便CD培養(yǎng)及毒素EIA測(cè)試均陰性，腸鏡檢查顯示炎癥較前好轉(zhuǎn)，說(shuō)明甲硝唑治療有效。益生菌為活的共生微生物，有助于腸道菌群平衡的維持，減少致病性微生物的定植。2016年的Meta分析顯示[18]，應(yīng)用益生菌能夠顯著降低CD腹瀉的發(fā)生率。益生菌，尤其是布拉氏酵母菌和乳桿菌GG株，可用于預(yù)防CDI和復(fù)發(fā)性CDI[19]。本例患兒應(yīng)用甲硝唑治療和布拉氏酵母菌散劑輔助治療2周，患兒病情好轉(zhuǎn)。雖然，糞菌移植有助于腸道菌群的重建，治療復(fù)發(fā)/難治性CDI的效果優(yōu)于萬(wàn)古霉素，治愈率83%～100%[20]。本例患兒診斷為輕度CDI，甲硝唑治療效果好，無(wú)需口服萬(wàn)古霉素和糞菌移植治療。

因此，對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素的兒童，有發(fā)熱、腹瀉，主要表現(xiàn)為腹痛，大便常規(guī)檢查多次異常，應(yīng)排除其他原因引起的腸道疾病，警惕CD引起的抗生素相關(guān)性疾病。通過(guò)CD相關(guān)性檢測(cè)，必要時(shí)行腸鏡檢查明確是否存在CD相關(guān)性腸炎，診斷明確后，應(yīng)盡早參照指南進(jìn)行治療。

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(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 1 感染科，2 臨床檢驗(yàn)中心細(xì)菌室，3 消化科 上海，201102

俞蕙，E-mail:yuhui4756@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.01.016

2017-01-13

2017-02-13)