呂志強++劉嘯風++丁連翠++王輝明++潘冬琦++田景振

[摘要]甘草是一種常用的補益類中藥，對多種病毒具有抑制作用。本文對甘草抗病毒作用及物質(zhì)基礎(chǔ)進行歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)甘草在抗病毒方面應用廣泛，但是對于甘草抗病毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制不夠完善、不夠統(tǒng)一。通過對甘草抗病毒及物質(zhì)基礎(chǔ)文獻的整理分析，建議采用多組分、多機制、多途徑的思路對其進行研究，為甘草開發(fā)成抗病毒新藥提供更廣泛的理論基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]甘草；抗病毒；化學基礎(chǔ)；綜述

[中圖分類號] R285.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（c）-0022-04

Research progress on antiviral effects and chemical basis of Glycyrrhiza

LYU Zhi-qiang1 LIU Xiao-feng2 DING Lian-cui3 WANG Hui-ming1 PAN Dong-qi1 TIAN Jing-zhen4▲

1.Drug Procurement Office，Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Province，Qingdao 266000，China；2.Department of Gynaecology，Haici Medical Group of Qingdao City，Shandong Province，Qingdao 266000，China；3.Qingdao Hotel Management College，Shandong Province，Qingdao 266000，China；4.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Jinan 250355，China

[Abstract]Glycyrrhiza is a common used tonic Chinese herbal tonics，it has inhibitory effect on a variety of viruses.This paper summarized the antiviral effects of Glycyrrhiza and material basis and found Glycyrrhiza was widely used in anti-virus effects，but for substance basis and mechanism is not perfect，lack of unity.Through the collation of Glycyrrhiza antiviral and material basis of literature analysis，proposed by multi group，mechanism，much in the way of thinking of the research，for development into antiviral drugs provides the theoretical basis for more extensive.

[Key words]Glycyrrhiza；Anti-virus；Chemical basis；Review甘草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品?！吨袊幍洹?015年版[1]收載甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草Glyeyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glyeyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖，味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，具有補脾益氣、清熱解毒、止咳祛痰、緩急止痛、調(diào)和諸藥等功效。

文獻報道，甘草具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌等多種活性，對病毒不僅有直接滅活作用，并能抑制病毒的吸附作用，常用的抗病毒藥利巴韋林因副作用較多，且小劑量短療程治療效果不佳，導致其使用具有爭議性，而甘草具有高效低毒的特點，且臨床上應用廣泛，但是由于當前對其抗病毒作用的化學基礎(chǔ)及作用機制尚不夠完善、統(tǒng)一，所以總結(jié)其抗病毒的化學基礎(chǔ)及作用機制對甘草的臨床應用尤為重要。經(jīng)過大量的文獻整理，其主要有以下幾點。

1抗HIV病毒

HIV為人類免疫缺陷病毒，人體感染HIV后會導致AIDS，目前主要通過抑制病毒增殖和提高機體免疫力來治療AIDS，而這正是中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)勢。近年來，隨著對HIV病毒研究的深入，有關(guān)甘草抗HIV病毒作用的研究和應用也取得巨大進展，大量藥理實驗顯示，甘草有很強的抑制HIV病毒增殖和提高免疫力的能力，而這正是治療HIV的關(guān)鍵。

中科院昆明植物所篩選出150多種對抗HIV病毒的中草藥，其中甘草所含的甘草甜素具有誘導干擾素，增強NK細胞的功能，并能抑制HIV的復制。Takei等[2]的研究顯示，甘草甜素能抑制R5HIV病毒，并能抑制CCL2或IL-10輔受體CCR5的表達。

文獻研究顯示，甘草的抗HIV作用與其濃度有關(guān)。Cherng等[3]的研究顯示，預先給予略低于有效量的甘草甜素，可大大增強抑制UV導致的HIV-1基因表達作用，而且這種抑制作用呈劑量相關(guān)。甘草吡喃香豆素和濃度為20 mg/L的甘草查爾酮A都能抑制HIV誘導的巨細胞形成。

現(xiàn)在以甘草為主的制劑和復方在AIDS臨床中正發(fā)揮著巨大作用，主要代表有甘草甜素注射液、連云港一制藥廠的“克艾可”、理中湯、“中研”系列、“艾泰定”等。王家驊等[4]用“克艾可”治療60例AIDS患者，癥狀得到改善。

2抗SARS病毒

SARS即傳染性非典型肺炎，世界衛(wèi)生組織命名為重癥急性呼吸綜合征，是由SARS冠狀病毒引起的急性呼吸道傳染病，至今尚無肯定療效的藥物治療，但甘草酸苷在治療SARS方面卻取得一定成效。陸海英等[5]的研究顯示，使用復方甘草酸苷治療非典型肺炎可降低激素使用量，改善和緩解SARS患者的干咳、胸悶、氣短、關(guān)節(jié)痛等癥狀，能有效抑制SARS相關(guān)病毒的復制。陳宇萍等[6]采用復方甘草酸苷注射液治療傳染性非典型肺炎，取得較好效果，且其不良反應少。吳赤紅等[7]報道，復方甘草酸苷治療SARS患者后，患者胸片改善50%，恢復期患者胸片完全吸收、好轉(zhuǎn)例數(shù)多于對照組。

3抗單純皰疹病毒-1（HSV-1）

單純皰疹病毒（HSV）是最早發(fā)現(xiàn)的人類皰疹病毒，能引起人類多種疾病，如腦炎、角膜結(jié)膜炎和齦口炎等。研究顯示，皰疹腦炎小鼠腹腔注射甘草甜素后，可抑制小鼠大腦HSV-1復制，同時也可增加其存活率[8]。在體外環(huán)境下，一些生理性蛋白（如溶菌酶和乳鐵蛋白）在體液濃度下能提高甘草酸的抗皰疹病毒能力。此外，趙艷麗等[9]通過對HSV-1體外抗病毒活性研究，發(fā)現(xiàn)不同濃度的阿昔洛韋片劑和復方甘草酸苷注射液對HSV-1四種作用模式的病毒抑制率呈濃度及時間依賴性。

4抗帶狀皰疹病毒（VZV）的作用

兒童初次感染VZV引起水痘，恢復后病毒潛伏在體內(nèi)，少數(shù)患者在成人后病毒再發(fā)而引起帶狀皰疹。我國有學者研究顯示，甘草甜素能夠抑制VZV的增殖；張劍鋒等[10]的研究顯示，甘草酸對皰疹病毒群VZV感染人群有明顯的抑制作用。體外試驗顯示，使99%以上的VZV失活僅需2 mg/ml甘草酸溶液。

在聯(lián)合用藥方面，路立新[11]的研究發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋聯(lián)合復方甘草酸苷治療帶狀皰疹效果顯著，可有效加速患者病情康復。而趙丹等[12]應用復方甘草酸苷聯(lián)合龍膽瀉肝丸治療帶狀皰疹效果明顯，可防止復發(fā)。另外，李凱等[13]采用復方甘草酸苷聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹及后遺神經(jīng)痛，效果確切，能夠縮短病程。

5卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）

KSHV是一種重要的人類腫瘤病毒，其與卡波西肉瘤、多中心卡斯特曼病等惡性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。一般而言，藥物對潛伏期的病毒感染療效甚微，但Cohen等[14]的研究顯示，甘草甜素可抑制病毒潛伏蛋白合成，誘導感染細胞凋亡，阻斷潛伏期KSHV病毒再復制。Curreli等[15]的研究也顯示，甘草次酸可終止KSHV的復制，誘導KSHV潛伏感染的細胞凋亡，其作用機制可能是通過下調(diào)與潛伏相關(guān)的核抗原（LANA）活性以及上調(diào)病毒周期蛋白表達。

6抗呼吸道合胞病毒（RSV）

RSV感染是引起嬰幼兒病毒性支氣管炎、肺炎而導致死亡的常見病，近年來又發(fā)現(xiàn)RSV是導致老年人和免疫抑制成人群的呼吸道感染的重要原因。目前對RSV的防治尚無理想的疫苗和藥物，因此抗RSV藥物成為近年來的研究熱點，且已取得一定進展。

大量的研究顯示，甘草抗RSV的活性成分并不是甘草多糖和甘草酸。蔡旭玲等[16]得到的甘草HPD750水部位具有明顯的抗RSV活性，主要成分可能是生物堿、香豆素類或多種有機酸等物質(zhì)，而非甘草酸和多糖類物質(zhì)。張建軍等[17]制備得到一種新的抗病毒物質(zhì)GX，其對RSV的復制有明顯的抑制作用，經(jīng)測定，初步驗證GX不是甘草酸和甘草多糖。劉鑫妍等[18]觀察到GC3-1-4對RSV的活性均有明顯抑制作用，而對GC3-1-4進行molish反應成陰性，提示其不是甘草多糖。

文獻研究顯示，甘草的抗病毒作用與其藥物劑量有關(guān)。劉鑫妍等[18]的研究顯示，甘草抗病毒有效部位GC3-1-4對RSV的抑制作用隨藥物劑量的增加而增加。近年來，學者們對甘草抗RSV的作用機制也進行了廣泛的研究。張建軍等[17]發(fā)現(xiàn)GX對RSV的抑制作用是多途徑的，不僅可以直接滅活病毒，而且對于病毒復制的各個時期均有一定的抑制作用。黃筱鈞[19]的研究顯示，甘草在體外既能干擾RSV的吸附、生物合成過程，明顯抑制RSV的增殖，又能直接殺傷RSV，阻斷RSV感染。

7對肝炎病毒的作用

在肝炎的治療中，甘草酸對肝炎病毒細胞表面抗原分泌有良好的抑制作用，能有效地保護肝細胞免受破壞。

近年來應用甘草酸苷治療慢性肝炎取得了良好的效果。高學松[20]通過研究復方甘草酸苷改善慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥的機制，發(fā)現(xiàn)其作用機制可能是通過抑制MCP-2的表達，從而抑制巨噬細胞、NK細胞向受損肝細胞遷移，也有可能通過調(diào)節(jié)ENA-78增強抗病毒的療效；而陳軍[21]采用復方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎患者66例，發(fā)現(xiàn)用復方甘草酸苷治療的患者的臨床癥狀、體征明顯改變。

在聯(lián)合用藥方面，王林倫等[22]采用阿德福韋酯聯(lián)合復方甘草酸單銨S治療慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)用具有抑制HBV和減輕肝細胞炎癥壞死的作用；而余新華[23]采用復方甘草酸苷聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎效果顯著，起效快，能夠迅速抑制病毒復制。

8抗過敏性紫癜及麻疹

8.1過敏性紫癜

過敏性紫癜是一種主要以侵犯毛細血管為特征的變態(tài)反應性疾病，臨床以皮膚紫癜為主要表現(xiàn)，常伴有關(guān)節(jié)疼痛、腹痛及不同程度的腎臟損傷。朱紅娟等[24]使用復方甘草酸苷注射液輔助治療小兒過敏性紫癜，其能使病程縮短，癥狀得到較快緩解，療效肯定；而張佩麗等[25]使用復方甘草酸苷治療單純性過敏性紫癜顯效快，治愈率高，安全有效。

8.2麻疹

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病。機體在受到麻疹病毒刺激后引發(fā)全身性遲發(fā)性變態(tài)反應，引起病變處的麻疹病毒通過單核細胞浸潤組織器官，引起組織壞死和血管炎性病變。簡希堯等[26]采用利巴韋林聯(lián)用復方甘草酸苷治療重型麻疹患者治療效果顯著，不良反應發(fā)生率低；而賈彥如等[27]采用復方甘草酸苷注射液治療慢性蕁麻疹的治愈率高，能夠縮短病程。

9抗小兒病毒

9.1皰疹性口腔炎

皰疹性口腔炎系單純皰疹病毒Ⅰ型感染所致，多見于1～3歲嬰幼兒，常好發(fā)于頰黏膜、唇黏膜、唇內(nèi)、舌和齒齦及鄰近的口周皮膚，臨床表現(xiàn)為哭鬧不安、煩躁、拒食、發(fā)熱、流涎、疼痛等[28]。李祥等[29]應用復方甘草酸苷佐治嬰幼兒皰疹性口腔炎，其能縮短口腔皰疹發(fā)熱時間及消退時間，減少并發(fā)癥，減輕患兒疼痛。艾秀娥[30]采用甘草鋅與喜炎平聯(lián)用治療小兒皰疹性口炎，其能夠提高機體免疫力，增強抗病毒能力，促進口腔黏膜愈合，大大提高臨床治愈率。

9.2小兒輪狀病毒性腸炎

小兒輪狀病毒性腸炎是秋、冬季小兒腹瀉最常見的病原，是僅次于呼吸道感染疾病的兒科常見疾病，張麗霞等[31]采用甘草鋅輔佐治療小兒輪狀病毒性腸炎，用藥后腹瀉癥狀改善顯著，腹瀉的次數(shù)和大便排出量明顯減少。盧薇等[32]使用消旋卡多曲聯(lián)合甘草鋅治療輪狀病毒性腸炎效果可靠，癥狀改善快，能提高機體免疫力，抑制炎性級聯(lián)反應，效果顯著。

9.3手足口病

手足口病是一種常見的發(fā)熱、急性、出疹性傳染病，其中重癥手足口病多因EV71感染導致。手足口病以5歲以內(nèi)兒童最為常見。朱杰[33]采用青藍甘草湯聯(lián)合腦苷肌肽治療重癥手足口病，其能夠有效減輕重癥患兒的臨床癥狀、體征，緩解神經(jīng)功能障礙，減少病后患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致的后遺癥；而趙文麗[34]采用甘草鋅結(jié)合清熱解毒劑治療手足口病，其能有效縮短病程，避免并發(fā)癥的發(fā)生。

10副流感病毒（HPIV）

HPIV感染是一種常見的急性病毒性呼吸道感染性疾病。謝志平等[35]提取分離獲得甘草抗病毒有效部位（GC3-1-4），并采用病毒唑作為陽性對照藥，采用細胞病變抑制實驗觀察GC3-1-4在HeLa細胞中對HPIV（Ⅲ型）的抑制作用，結(jié)果顯示有效。

11小結(jié)

臨床常用抗病毒藥物利巴韋林的副作用大且療效不明顯，而中草藥不但在抗病毒方面具有功效強和毒副作用小的獨特優(yōu)勢，且中藥方劑可通過配伍組方的變化來實現(xiàn)治療的個體化和整體性，因此，國內(nèi)外對中草藥抗病毒的研究日趨重視，從中草藥中篩選其有效成分已成為當前抗病毒新藥開發(fā)的一個熱門。

甘草為藥中“國老”，有清熱解毒、祛淤排膿之功效，其主要成分是甘草多糖、甘草酸、黃酮類、生物堿等。甘草具有顯著的抗病毒作用，在抗HIV病毒、SARS、RSV、肝炎病毒、HPIV方面的效果明顯，但對甘草抗病毒作用的化學基礎(chǔ)和機制不夠完善，不夠統(tǒng)一。關(guān)于甘草抗病毒的研究已有一定的進展，其抗病毒作用是多機制、多層次、多組分的，更具有潛力和優(yōu)勢，下一步要采用多組分、多機制的思路對甘草抗病毒作用進行研究，把甘草開發(fā)成抗病毒新藥，使其更好地造福于人類。

[參考文獻]

[1]國家藥典委員會.中國藥典（一部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：86.

[2]Takei M，Kobayashi M，Li XD，et al.Glycyrrhizin inhibits R5 HIV replication in peripheral blood monocytes treated with 1-methyladenosine[J].Pathobiology，2005，72（3）：117-123.

[3]Cherng JM，Lin HJ，Hsu YH，et al.A quantitative bioassay for HIV-1 gene expression based on UV activation：effect of glycyrrhizic acid[J].Antiviral Res，2004，62（1）：27-36.

[4]王家驊，王曉光，王建華.中藥抗癌抗艾滋病作用[J].時珍國醫(yī)國藥，2000，11（3）：277-279.

[5]陸海英，霍娜，王廣發(fā)，等.復方甘草酸苷治療傳染性非典型肺炎（SARS）的臨床研究[J].中國藥房，2003，14（10）：610-612.

[6]陳宇萍，劉新記，劉克鋒，等.復方甘草酸苷注射液治療傳染性非典型肺炎的臨床觀察[J].中國藥房，2004，15（5）：294-295.

[7]吳赤紅，徐小元，陸海英.復方甘草酸苷治療傳染性非典型肺炎患者胸部X線表現(xiàn)分析[J].中國藥房，2004，15（1）：40-42.

[8]Sekizawa T，Yanagi K，ItoyamaY，et al.Giycyrrhizin increases survival of mice with herpes simplex encephalitis[J].Acta Virol，2001，45（1）：51-54.

[9]趙艷麗，王微，王松.阿昔洛韋與甘草酸苷體外抗HSV-1活性比較[J].黑龍江醫(yī)藥，2013，26（6）：42-44.

[10]張劍峰，張丹參.甘草酸藥理作用的研究進展[J].河北北方學院學報，2005，22（4）：81-82.

[11]路立新.阿昔洛韋聯(lián)合復方甘草酸苷治療帶狀皰疹的療效研究[J].大家健康，2016，11（10）：112-114.

[12]趙丹，黃建偉，黃瑞雷.復方甘草酸苷聯(lián)合龍膽瀉肝丸治療帶狀皰疹臨床研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11（8），114-116.

[13]李凱，譚穎，劉珍華.注射用復方甘草酸苷聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹及后遺神經(jīng)痛的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2015，5（15）：109-111.

[14]Cohen JI.Licking latency with licorice[J].J Clin Invest，2005， 115（3）：591-593.

[15]Curreli F，F(xiàn)riedman-Kien AE，F(xiàn)lore O.Glycyrrhizic acid alters Kaposi sarcoma-associated herpesvirus latency，triggering p53-mediated apoptosis in transformed B lymphocytes[J].J Clin Invest，2005，115（3）：642-652.

[16]蔡旭玲，黃曉暉，王德全，等.甘草的醇沉淀物體外抗RSV有效部位的篩選[J].廣東藥學院學報，2012，28（6）：669-672.

[17]張建軍，李洪源，王吉錫，等.甘草活性成分抗呼吸道合胞病毒作用[J].中國公共衛(wèi)生，2007，23（6）：723-724.

[18]劉鑫妍，李洪源，王秀琴，等.甘草抗病毒有效部位（GC3-1-4）體外抑制呼吸道合胞病毒的研究[J].中醫(yī)藥信息，2006，23（4）：65-67.

[19]黃筱鈞.甘草體外抗呼吸道合胞病毒的作用及機制[J].中國老年學雜志，2015，35（9）：2315-2317.

[20]高學松.復方甘草酸苷改善慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥的機制研究[J].中華實驗和臨床感染病雜志，2015，9（4）：490-492.

[21]陳軍.復方甘草酸苷治療慢性乙型肝炎66例療效觀察[J].華南國防醫(yī)學雜志，2014，28（9）：929-931.

[22]王林倫，吳斌，何文濤，等.阿德福韋酯聯(lián)合復方甘草酸單銨S治療慢性乙型肝炎療效分析[J].肝臟，2015，20（11）：905-907.

[23]余新華.復方甘草酸苷輔助治療慢性乙肝的療效探討[J].中外醫(yī)療，2014，33（25）：50-51.

[24]朱紅娟，楊春燕.復方甘草酸苷注射液治療過敏性紫癜療效觀察[J].中國保健營養(yǎng)，2012，22（10）：3990.

[25]張佩麗，姚琴，楊展，等.聯(lián)合復方甘草酸苷治療66例單純性過敏性紫癜的療效觀察[J].吉林醫(yī)學，2012，33（30）：6562-6563.

[26]簡希堯，簡榕，利旭輝，等.復方甘草酸苷聯(lián)合利巴韋林治療重型麻疹的臨床療效研究[J].首都醫(yī)科大學學報，2012，33（4）：513-515.

[27]賈彥如，李新華.復方甘草酸苷注射液治療慢性蕁麻疹136例療效觀察[J].中國藥物與臨床，2010，10（6）：690-691.

[28]Shaibu AM，Aminu M，Musa BO，et al.Seroprevalence of IgG antibodies to herpes simplex virus type-1 in Nigerian children[J].Niger J Med，2014，23（1）：40-45.

[29]李祥，杜瑩，陳燕.復方甘草酸苷佐治小兒皰疹性口腔炎80 例臨床療效觀察[J].當代臨床醫(yī)刊，2016，29（3）：2272-2273.

[30]艾秀娥.甘草鋅與喜炎平聯(lián)用治療小兒皰疹性口炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導刊，2015，17（8）：828-829.

[31]張麗霞，呂春燕.甘草鋅輔佐治療小兒輪狀病毒性腸炎療效觀察[J].四川醫(yī)學，2011，33（10）：1616-1618.

[32]盧薇，唐小利.消旋卡多曲聯(lián)合甘草鋅治療輪狀病毒性腸炎62例臨床評價[J].中國藥業(yè)，2015，24（14）：54-55.

[33]朱杰.青藍甘草湯聯(lián)合腦苷肌肽治療重癥手足口病56例臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2016，38（3）：391-393.

[34]趙文麗.甘草鋅結(jié)合清熱解毒劑治療手足口病的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2011，40（9）：936-938.

[35]謝志平，李洪源，岳曉宏，等.甘草抗病毒有效部位體外抗副流感病毒（Ⅲ型）作用的研究[J].中醫(yī)藥信息，2007， 24（3）：37-39.

（收稿日期：2016-12-12 本文編輯：祁海文）