肖桂榮，徐珽，呂曉菊

（1．四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2．四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041）

遵循指南推廣伏立康唑血濃度監(jiān)測(cè)

肖桂榮1，徐珽1，呂曉菊2

（1．四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2．四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，四川 成都 610041）

如何遵循指南，根據(jù)患者生理病理情況并結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，開(kāi)展伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)以期安全有效地抗感染，是每一位感染醫(yī)師和臨床藥師的追求與面臨的問(wèn)題。本文分析了實(shí)施伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性，綜述了指南中關(guān)于伏立康唑血濃度監(jiān)測(cè)指征及目標(biāo)濃度的循證推薦，以推進(jìn)伏立康唑個(gè)體化給藥。

伏立康唑；血藥濃度監(jiān)測(cè)；穩(wěn)態(tài)谷濃度；指南；指征

伏立康唑是一種較新的唑類抗真菌藥，越來(lái)越多地用于曲霉菌、新型隱球菌、克柔念珠菌、耐氟康唑光滑念珠菌等真菌感染[1-4]，尤其被推薦為侵襲性曲霉病的首選藥物[1-2]。由于該藥體內(nèi)藥代動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大且易與其他藥物發(fā)生相互作用，患者內(nèi)及患者間存在血藥濃度差異，濃度較高時(shí)發(fā)現(xiàn)了毒副作用，濃度較低時(shí)療效降低，故需監(jiān)測(cè)血藥濃度。目的是通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)，制訂和調(diào)整個(gè)體化給藥方案，提高療效，保障用藥安全[5]。研究表明，侵襲性真菌感染使用伏立康唑者行血藥濃度監(jiān)測(cè)，可有效優(yōu)化抗菌效果、降低毒副作用[6-9]。指南[1-3,6-13]推薦使用伏立康唑的患者監(jiān)測(cè)血藥濃度以指導(dǎo)臨床用藥。

1 實(shí)施伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性

血藥濃度監(jiān)測(cè)為感染醫(yī)師和臨床藥師提供了一個(gè)判斷臨床藥物治療的客觀指標(biāo)，但不是每種藥物都需要實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)，應(yīng)結(jié)合藥物藥學(xué)特點(diǎn)及患者生理病理情況，理清血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性，方能掌握血藥濃度監(jiān)測(cè)的指征。

1.1 伏立康唑血藥濃度、與療效及不良反應(yīng)相關(guān)但治療窗窄

伏立康唑不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部及附屬器官等損害為主，肝毒性和神經(jīng)毒性（腦病、肌痙攣、幻覺(jué)）發(fā)生率較高[14]。其不良反應(yīng)尤其是肝毒性、神經(jīng)毒性，在一定程度上限制了伏立康唑的臨床應(yīng)用[15]。

Hamada Y等[16]Meta分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度≥1 μg/mL時(shí)療效增加[OR 7.23，95%CI（2.84，18.37），P＜0.000 1]；谷濃度≥4 μg/mL時(shí)神經(jīng)毒性發(fā)生率增加[OR 3.63，95%CI（1.84，7.17），P＝0.000 2]，谷濃度≥5 μg/mL時(shí)肝毒性發(fā)生率增加[OR 2.23，95%CI（1.12，4.46），P＝0.02]，發(fā)生視覺(jué)障礙者血藥濃度高于未發(fā)生者；推薦谷濃度范圍1～4 μg/mL。

Luong ML等[17]Meta分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度≥1.0～2.2 μg/mL時(shí)療效增加[72.4% vs. 63.1%，P＝0.001；OR 2.30，95% CI（1.39，3.81），I2＝66%]，谷濃度1 μg/mL可作為預(yù)測(cè)療效的臨界點(diǎn)[OR 1.94，95% CI（1.04，3.62），P＝0.04]；谷濃度≥4～6 μg/mL時(shí)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加[31.4% vs. 17.8%，P＜0.001；OR 4.17，95% CI（2.08，8.36），I2＝79%]，肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍[12.4% vs. 4.2%，P＜0.001；OR 3.70，95% CI（2.08，6.59），I2＝37%]，神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加5.6倍[28.9% vs. 16.5%，P＝0.002；OR 5.60，95% CI（1.84，17.00），I2＝74%]， 谷 濃 度6 μg/mL可作為預(yù)測(cè)不良反應(yīng)的臨界點(diǎn)[OR 4.60，95% CI（1.49，14.16），P＝0.008]；推薦谷濃度范圍1～6 μg/mL，以期療效最大化及不良反應(yīng)最小化。

可見(jiàn)，伏立康唑血藥濃度與治療作用及不良反應(yīng)相關(guān)，谷濃度可作為預(yù)測(cè)療效及不良反應(yīng)的指標(biāo)，有可供參考的谷濃度范圍，但是治療窗窄，具有實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)的指征。Park WB等[18]通過(guò)隨機(jī)盲法單中心研究發(fā)現(xiàn)血藥濃度監(jiān)測(cè)可降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（4% vs. 17%，P＝0.02）。

1.2 伏立康唑血藥濃度個(gè)體差異大

伏立康唑成人口服后絕對(duì)生物利用度可達(dá)96%，約0.5～2 h血藥濃度達(dá)高峰，血漿蛋白結(jié)合率約為58%，穩(wěn)態(tài)血藥濃度下的分布容積4.6 L/kg，主要經(jīng)肝臟代謝，體內(nèi)呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，口服200 mg后終末半衰期約為6 h。但伏立康唑體內(nèi)血藥濃度差異很大，原因如下。

1.2.1 食物降低口服生物利用度伏立康唑成人口服生物利用度＞90%（餐前1 h或餐后2 h服藥），但若與食物同服，其生物利用度降低22%，高脂飲食可致藥時(shí)曲線下面積（Aarea Under the Curve，AUC）降低24%，峰濃度降低34%[19]。低血藥濃度在口服治療的患者中更多見(jiàn)。

1.2.2 年齡因素伏立康唑血藥濃度在患者內(nèi)及患者間波動(dòng)很大，尤其是兒童。成人體內(nèi)伏立康唑的清除具有飽和性，呈非線性動(dòng)力學(xué)特征,即最大血藥濃度及藥時(shí)曲線下面積的增加與藥物劑量的增加不成比例[7,9]。相反，兒童口服生物利用度明顯低于成人（文獻(xiàn)報(bào)道[5]兒童生物利用度在50%～80%），肝微粒體代謝更快，清除速率是成人的3倍，若兒童按成人每12 h接受4 mg/kg的劑量給藥，體內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)特征[6,20]。

Hamada Y等[16]Meta分析還發(fā)現(xiàn)老年患者（年齡＞60歲）血藥濃度升高[WMD 4.53，95% CI（0.20，8.86），P＝0.04]。

1.2.3 藥物相互作用廣泛伏立康唑經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（Ccytochrome P450 enzyme，CYP450）3A4、2C19、2C9代謝，而體內(nèi)約40%的藥物主要由這幾種酶代謝。如果因藥物因素或遺傳因素造成代謝酶活性個(gè)體差異，則會(huì)影響伏立康唑的代謝，導(dǎo)致血藥濃度降低而治療無(wú)效，或血藥濃度升高而中毒。

真菌病可發(fā)生于任何年齡、性別，免疫功能低下者更為多見(jiàn)，如合并糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、器官移植、結(jié)核病、艾滋病者，而這些患者尤其是老年患者往往還合并高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等疾病，需要降糖藥、免疫抑制藥、激素、抗結(jié)核藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥、β腎上腺素能受體拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素受體拮抗藥、鈣通道阻滯藥、他汀類降脂藥等治療。這些藥物大多可抑制或誘導(dǎo)CYP3A4、2C19、2C9活性，尤其是CYP3A4活性（臨床上約30%的藥物經(jīng)CYP3A4代謝），與伏立康唑發(fā)生相互作用，致血藥濃度波動(dòng)。同時(shí)，伏立康唑本身也是CYP3A4、2C19、2C9的抑制藥，可能使經(jīng)過(guò)這些酶代謝的藥物（如奎尼丁、西沙比利、西羅莫司、抗結(jié)核藥、環(huán)孢素、他克莫司、磺脲類降糖藥）血藥濃度升高，而禁止聯(lián)用或需劑量調(diào)整。綜合指南[1-3,6-13,24]及說(shuō)明書(shū)中關(guān)于伏立康唑相互作用的內(nèi)容見(jiàn)表1。

表1 伏立康唑藥物相互作用

可見(jiàn)，伏立康唑相互作用是復(fù)雜的，且有時(shí)是雙向性的，使得在多藥聯(lián)合過(guò)程中無(wú)法預(yù)測(cè)血藥濃度。另外，伏立康唑相互作用除了通過(guò)CYP450介導(dǎo)外，還可通過(guò)影響尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性、增加或降低藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P糖蛋白的表達(dá)而表現(xiàn)出來(lái)。

藥物相互作用廣泛卻缺乏劑量調(diào)整建議。說(shuō)明書(shū)或文獻(xiàn)往往只報(bào)告了藥物存在相互作用，而未給出聯(lián)合用藥劑量調(diào)整建議；即使給出了個(gè)別藥物的調(diào)整建議，也只是22種藥物之間的相互作用數(shù)據(jù)，很難預(yù)測(cè)33種及以上藥物間的相互作用。然而，血藥濃度監(jiān)測(cè)可以解開(kāi)相互作用的困擾。

1.2.4 CYP2C19基因多態(tài)性代謝酶活性還受遺傳因素影響，即CYP2C19存在基因多態(tài)性，分快代謝型（正常）與慢代謝型，白種人和黑種人中慢代謝型比例3%～5%，而亞洲人中慢代謝型比例高達(dá)15%～20%[21]。慢代謝型的伏立康唑血藥濃度約為快代謝型的2～4倍甚至更高[7]。Weiss J等[22]多元回歸分析顯示，49%的伏立康唑用藥差異可由CYP2C19基因多態(tài)性解釋（P＜0.000 1）。

既然伏立康唑的藥物暴露量與CYP2C19基因多態(tài)性有顯著相關(guān)性，那么可通過(guò)檢測(cè)基因型確定初始給藥劑量，使患者及時(shí)達(dá)到有效血藥濃度范圍。但CYP2C19基因多態(tài)性只是影響伏立康唑藥學(xué)特征的一方面，其影響易被藥物-藥物、藥物-疾病相互作用所掩蓋，基因型檢測(cè)無(wú)法預(yù)測(cè)其他代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、相互作用的綜合影響，單純依賴CYP2C19基因型檢測(cè)結(jié)果難以準(zhǔn)確指導(dǎo)臨床用藥，這是基因檢測(cè)指導(dǎo)臨床用藥的局限性。故需結(jié)合CYP2C19基因型、藥物相互作用及非線性藥動(dòng)學(xué)特征來(lái)設(shè)計(jì)初始給藥方案，并在用藥過(guò)程中根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整方案。

綜上所述，伏立康唑具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，同一劑量可出現(xiàn)較大的血藥濃度差異，治療窗窄，聯(lián)合用藥易產(chǎn)生相互作用，肝藥酶誘導(dǎo)劑可致藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)顯著改變，代謝酶CYP2C19具有遺傳多態(tài)性。以上影響藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)特征的諸多因素，均是實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)的指征。

2 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)指南推薦

伏立康唑2002年在美國(guó)上市，2008年被美國(guó)感染病學(xué)會(huì)曲霉病指南[23]列為侵襲性曲霉病的首選藥物，指南中還提及有限的資料顯示血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)優(yōu)化伏立康唑安全性（也可能包括療效）起重要作用。隨著研究的深入，近5年來(lái)多數(shù)指南[1-3,6-13]都開(kāi)始推薦對(duì)使用伏立康唑的患者監(jiān)測(cè)血藥濃度，以達(dá)到臨床安全有效的用藥目的。部分學(xué)會(huì)機(jī)構(gòu)還出臺(tái)了伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)列出血藥濃度監(jiān)測(cè)指征、目標(biāo)濃度范圍及方案調(diào)整辦法[6-9,24]。

2.1 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)指征

指南對(duì)伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)指征的推薦見(jiàn)表2。

表2 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)指征推薦

可見(jiàn)，對(duì)于接受伏立康唑治療的大部分患者，如存在吸收或代謝問(wèn)題、發(fā)生可疑不良反應(yīng)、嚴(yán)重侵襲性真菌感染的患者，都應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。對(duì)于接受伏立康唑治療的大部分患者，如存在胃腸功能受損或變化、肝功能不全、靜脈序貫口服給藥、并用或停用存在相互作用的藥物、嚴(yán)重侵襲性真菌感染、療效不佳、發(fā)生可疑不良反應(yīng)、兒科及移植患者，都應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。

2.2 目標(biāo)濃度及檢測(cè)方法

指南[6]指出，伏立康唑藥時(shí)AUC/MIC、谷濃度/ MIC比值均與療效相關(guān)，谷濃度/MIC比值2～5時(shí)可達(dá)最大療效，谷濃度可預(yù)測(cè)療效與安全性；監(jiān)測(cè)谷濃度比AUC方便可行；不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)峰濃度來(lái)預(yù)測(cè)臨床療效。故對(duì)伏立康唑行血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)，建議監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度。

血藥濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)本需在藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)后，下次給藥前30 min內(nèi)采集。伏立康唑被給予負(fù)荷劑量時(shí)可在第3天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，未予負(fù)荷劑量則需4～7天達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度；故建議給予負(fù)荷劑量，首次監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)不應(yīng)早于第5次給藥前（第3天）[24]?？捎韪咝б合嗌V法、生物檢定法監(jiān)測(cè)血藥濃度[6-9]，高效液相色譜法不易被其他因素干擾，被推薦用于血藥濃度監(jiān)測(cè)，而生物檢定法敏感性和特異性低于高效液相色譜法[6]。指南推薦的目標(biāo)濃度、采樣時(shí)間、檢測(cè)技術(shù)見(jiàn)表3。

表3 伏立康唑血藥濃度目標(biāo)范圍及檢測(cè)方法推薦

可見(jiàn)，指南多推薦穩(wěn)態(tài)谷濃度下限1 μg/mL（對(duì)于預(yù)后較差的患者如中樞感染、病灶范圍大、多病灶或播散性感染，可能需要更高的濃度如2 μg/mL），上限4～6 μg/mL。

2.3 給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整

若給予常規(guī)劑量的伏立康唑，僅49%（29/59）的患者血藥濃度達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)率低[25]。因此，既要給予負(fù)荷劑量使血藥濃度快速達(dá)穩(wěn)態(tài)，也要結(jié)合患者年齡、并用藥物相互作用等因素個(gè)體化設(shè)計(jì)合理的初始給藥方案。兒童每12 h接受3 mg/kg或4 mg/kg的伏立康唑后表現(xiàn)出線性清除關(guān)系，所以想要兒童獲得與成人相似的血藥濃度則需要提高伏立康唑的給藥劑量，以保證兒科患者最佳的血藥濃度和療效[3,26-27]。成人及兒童初始給藥方案見(jiàn)表4。

表4 伏立康唑初始給藥劑量推薦

給予上述方案后監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度，后續(xù)根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥方案。若血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果未在目標(biāo)范圍內(nèi)，需檢查患者用藥依從性，調(diào)整伏立康唑劑量，必要時(shí)停用有相互作用的并用藥物[7,9]。若穩(wěn)態(tài)血藥濃度檢測(cè)值低于目標(biāo)濃度范圍下限，則伏立康唑劑量增加50%（成人靜脈給藥增至6 mg/kg，每12 h給藥1次，口服給藥從200 mg，每12 h給藥1次，增至300 mg，每12 h給藥1次），若檢測(cè)值高于目標(biāo)濃度范圍上限則劑量減少25%，若檢測(cè)值高于10 μg/mL或發(fā)生不良事件（如肝毒性、精神/神經(jīng)毒性、視覺(jué)障礙），則停藥一劑，之后維持劑量減少50%[7,9,24]。調(diào)整伏立康唑劑量、從靜脈序貫口服給藥、加用或停用影響伏立康唑的藥物時(shí)，推薦2～5天后重新監(jiān)測(cè)伏立康唑谷濃度水平[9,24]。

綜上所述，伏立康唑在抗真菌治療中有著非常重要的作用，療效確切應(yīng)用廣泛，具有可供參考的治療藥物濃度范圍和中毒水平，治療作用、不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)，藥代動(dòng)力學(xué)特征可被多因素如患者年齡、給藥途徑、CYP450、藥物相互作用、人種、CYP2C19基因多態(tài)性等影響，穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)大。故推薦對(duì)于接受伏立康唑治療的大部分患者，如存在吸收或代謝問(wèn)題（尤其是藥物相互作用）、發(fā)生可疑不良反應(yīng)、嚴(yán)重侵襲性真菌感染的患者，均應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度；達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，下次用藥前30 min內(nèi)抽血監(jiān)測(cè)谷濃度（首次監(jiān)測(cè)時(shí)機(jī)應(yīng)不早于第5次給藥前）；穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度參考值1～5 μg/mL；并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量，使伏立康唑在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)高效低毒地發(fā)揮治療作用。目前，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)在國(guó)內(nèi)還處于起步階段，值得在大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣，以期安全有效地應(yīng)用藥物。

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本文編輯：張鈺

Popularization of Monitoring of Voriconazole Concentration in Blood According to the Guidelines

Xiao Gui-rong1, Xu Ting1, Lv Xiao-ju2
(1. Department of Clinical Pharmacy, West China Hospital of Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041, China; 2. Center of Infectious Diseases, West China Hospital of Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041, China)

It is a target and a challenge for a pharmacist to monitor the variconazole concentration in blood according to the relevant guidelines based on the pathophysiology and pharmacodynamics of patients so as to control infection safely and effectively. The necessity of monitoring the voriconazole concentration in blood is analyzed in this paper, while the evidence-based recommendations on the indication of therapeutic drug monitoring and the target concentrations of voriconazole are reviewed to promote the individual administration of voriconazole.

Voriconazole; Blood Drug Concentration Monitoring; Steady-state Trough Concentration; Guideline; Indication

R978.5；R969.1

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.019

2016 - 11 - 11

肖桂榮，男，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)與感染性疾病合理用藥。E-mail：407903196@qq.com

呂曉菊，女，博士，主任醫(yī)師，教授。研究方向：感染性疾病診療。E-mail：lvxj3396@yahoo.com.cn