嚴晶晶+夏曉萍 部娜

[摘要]系統評價茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的有效性和安全性。計算機檢索截止2016年6月，在Medline，Pubmed，Cochrane Library，中國期刊全文數據庫（CNKI），中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM），萬方和維普數據庫中，檢索茵梔黃口服液輔助治療ICP的臨床隨機對照試驗，對符合納入標準的文獻進行質量評價，使用RevMan 53軟件對數據進行 Meta 分析。最終納入7 篇隨機對照研究，總計711例患者。 Meta 分析結果顯示，與對照組相比，茵梔黃口服液能明顯改善患者瘙癢癥狀[MD=-068，95%CI（-095，-041），P<0000 01]；降低血生化指標：總膽汁酸（TBA）[MD=-723，95%CI（-1088，-358），P=0000 1]、總膽紅素（TB） [MD=-190，95%CI （-309，-070） ，P=0002]、谷丙轉氨酶（ALT）[MD=-3908， 95%CI （-5646，-2170）， P<0000 1]、甘膽酸（CG）[MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01]；在改善妊娠結局方面，能明顯增加新生兒出生體重 [MD=43003， 95%CI（21928，64078）， P<0000 1]；但在剖宮產率 [OR=093， 95%CI（036，236）， P=087]、早產率[OR=063， 95%CI（028，142）， P=026]、新生兒窒息率 [OR=050，95%CI（018，143）， P=020]方面差異無統計學意義。目前有限的證據表明茵梔黃口服液輔助治療ICP具有一定的療效性且優(yōu)于對照組，不良反應輕微，但需要更多設計嚴謹、大樣本、高質量的臨床隨機對照研究進一步證實。

[關鍵詞]茵梔黃口服液； 妊娠肝內膽汁淤積癥； Meta分析

Metaanalysis of Yinzhihuang oral liquid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy

YAN Jingjing， XIA Xiaoping*， BU Na

（Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to School of Medicine， Zhejiang University， Hangzhou 310006， China）

[Abstract]To systematically review the clinical efficacy and safety of Yinzhihuang oral liquid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP） Literatures published by June 2016 were searched in databases， such as Medline， Pubmed， Cochrane Library， China National Knowledge Infrastructure（CNKI）， Chinese Scientific Journals Fulltext Database（VIP）， Chinese biomedical literature database（CBM）， and Wanfang Database Randomized controlled trials（RCT） of Yinzhihuang oral liquid were collected according to the inclusion criteria， and the methodological quality of selected literatures was evaluated The Metaanalysis was conducted by using RevMan 53 software A total of 7 RCTs involving 711 patients were included The results of Metaanalysis showed that， compared with control group， Yinzhihuang oral liquid significantly alleviated pruritus symptoms[MD=-068， 95%CI（-095，-041）， P<0000 01]， reduced blood biochemical indexes including TBA[MD=-723， 95%CI （-1088，-358）， P=0000 1]， TB[MD=-190， 95%CI（-309，-070）， P=0002]， ALT[MD=-3908， 95%CI （-5646，-2170）， P<0000 1]， and CG [MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01] In the respect of pregnancy outcome， Yinzhihuang oral liquid can distinctly improve birth weight [MD=43003， 95%CI （21928， 64078）， P<0000 1] However， there was no significant difference in cesarean section rate [OR=093， 95%CI （036， 236）， P=087]， preterm birth rates [OR=063， 95%CI （028， 142）， P=026]， and neonatal asphyxia rate [OR=050， 95%CI （018， 143）， P=020] Yinzhihuang oral liquid showed better efficiency and slighter adverse reaction However， more rigorously designed， doubleblind， randomized controlled trials with large sample size and high quality are required to provide further evidences

[Key words]Yinzhihuang oral liquid； intrahepatic cholestasis of pregnancy； Metaanalysis

doi：10.4268/cjcmm20162322

妊娠肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，臨床常表現為無損皮膚瘙癢、黃疸、血膽汁酸、肝功能異常等[1]，影響母嬰健康，尤其對圍產兒危害較大，可引起胎兒宮內窘迫、早產、新生兒窒息，甚至是難以預測的胎兒死亡。迄今為止，引發(fā)ICP的病因尚不明確，尚沒有治愈 ICP 的特效藥或者特異的治療方法。中成藥因其不良反應小、價格低廉等優(yōu)點廣泛被臨床使用。以茵陳、梔子、黃芩苷、金銀花4味中藥為制作原料的茵梔黃口服液，具有清熱解毒，利濕退黃的功效。近年來，臨床較多的試驗研究顯示茵梔黃口服液輔助治療ICP有良好療效。但相關研究結果存在差異，缺乏系統的評價，在一定程度上影響可信度。因此，鑒于目前國內尚缺乏與之相關的系統評價，本文運用循證醫(yī)學原理，對已發(fā)表的文獻進行Meta分析，探討茵梔黃口服液輔助治療ICP的臨床療效和安全性，以期為臨床合理安全用藥提供循證依據。

1材料與方法

11檢索策略

利用計算機檢索中英文數據庫，包括Medline（Ovid），Pubmed，Cochrane Library，中國期刊全文數據庫（CNKI），中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM），萬方數據庫，維普中文科技期刊數據庫等數據庫。中文檢索詞：妊娠肝內膽汁淤積癥、產科膽汁淤積癥、茵梔黃、茵梔黃口服液；英文檢索詞：intrahepatic cholestasis of pregnancy， obstetric cholestasis， yinzhihuang， yinzhihuang oral liquid。采用主題詞和自由詞結合檢索的方法，檢索時間從各數據庫建庫到2016 年6月。

12納入及排除標準

121納入標準

納入茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內膽汁淤積癥的隨機對照試驗，僅限中英文文獻；研究對象：符合 2011年中華醫(yī)學會推薦 ICP 診斷標準[2]；干預措施：對照組為常規(guī)西藥治療，試驗組為常規(guī)治療基礎上加用茵梔黃口服液；測量指標：本次研究的妊娠結局指標主要包括：分娩孕周、剖宮產率、新生兒出生體重、早產、新生兒窒息的發(fā)生率。就孕婦而言，主要包括：總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TB）、谷丙轉氨酶（ALT）、甘膽酸（CG）等生化指標和瘙癢評分及不良反應發(fā)生情況。

122排除標準

干預措施合用了能夠影響結果判斷的藥物，卻又無法進行對照或排除者；未設置對照組或試驗設計不合理、重復發(fā)表的文獻、資料不完整的研究。

13文獻質量評價

由2名研究人員根據納入與排除標準獨立篩選、納入并評價相關文獻，意見不統一時，第三方參與討論解決。按Jadad量表法對納入研究的方法學質量進行評價。具體方法如下：隨機序列的產生恰當為 2分， 不清楚為 1分， 不恰當為 0分； 盲法恰當為 2分， 不清楚為 1分， 不恰當為 0分； 失訪與退出描述為 1分， 未描述為 0分?；€情況：納入研究2組間的人數、年齡及發(fā)病孕周等相當，視為基線可比，否則為不可比。1～2分認為該文獻質量低，3～5分認為該文獻質量高。

14資料提取

由2位研究者分別獨立進行資料的提取，資料提取項目包含： 一般資料，包括作者、發(fā)表年份、各組病例數；患者年齡、孕周；試驗組和對照組藥物、劑量和療程；妊娠結局指標；瘙癢評分、血生化指標等。

15數據分析

Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 53軟件進行。采用χ2檢驗各試驗結果異質性，當P>005， I2<50%時，各試驗結果總體效應一致，則Meta分析采用固定效應模型進行，反之，當P≤005， I2≥50%時，Meta分析采用隨機效應模型進行。

16敏感性分析

本研究進行了下列敏感性分析：隨機效應模型與固定效應模型之間的敏感度分析；全部入選文獻與單純的RCT之間的敏感度分析。

2結果

21文獻檢索結果

根據檢索策略最初檢索出文獻114篇，未檢索到符合納入標準的外文文獻，均為中文文獻，其中中國期刊全文數據庫50篇、中國生物醫(yī)學文獻數據庫36篇、萬方數據庫15篇、維普中文科技期刊數據庫13篇。通過閱讀文獻標題與摘要，排除重復性文獻 43 篇，剩71篇，剔除不符合納入標準的文獻51篇，剩20篇，通過閱讀全文，最終納入7篇[39]隨機對照試驗進行Meta分析，共計711例患者。

22納入研究的基本特征

納入文獻的年限從2012年—2016年，研究地點均在中國。7篇文獻共計711例患者，其中試驗組356例，對照組355例，均為臨床隨機對照試驗。干預措施：茵梔黃口服液合并西藥治療。測量指標：在納入的7篇文獻中，報道瘙癢評分的有5篇[3，5，79]，報道TBA的有6篇[36，89]，報道TB的有4篇[3，79]，報道ALT的有6篇[49]，報道CG的有2篇[5，9]，報道新生兒體重的有3篇[34，8]，報道分娩孕周的有3篇[34，8]，報道剖宮產率的有2篇[4，8]，報道早產率的有2篇[4，8]，報道新生兒窒息率的有2篇[45]，僅3篇[35]報道是否有不良反應情況。結果見表1。

23納入研究的質量評價

納入的7篇RCT均提及“隨機”字樣，但未說明具體的實施方法；6篇[34，69]研究未報道是否采用盲法，僅1篇[5]實施了單盲；1篇[8]報道了退出的數目和理由，所有納入研究均未提及分配方案的隱匿情況。所有研究組間基線狀態(tài)均衡，具有可比性。7篇文獻中1篇得2分，其余6篇得1分。結果見表1。

24Meta分析結果

241茵梔黃口服液改善瘙癢癥狀及生化指標的效果分析

2411改善瘙癢癥狀的效果比較納入的7個RCT中，具有瘙癢評分指標的RCT有5個[3，5，79]，共計607例患者。異質性檢驗顯示P=0000 3， I2=81%提示研究間有異質性，Meta分析采用隨機效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異有統計學意義[OR=-068，95%CI（-095，-041），P<0000 01]。說明茵梔黃口服液能明顯改善患者的瘙癢癥狀，見圖1。

2412茵梔黃口服液降低TBA效果的比較納入的7個RCT中，具有指標的有6個[36，89]，共計650例患者。異質性檢驗顯示P<0000 01，I2=96%提示研究間有異質性，Meta分析采用隨機效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異有統計學意義[OR=-723，95%CI（-1088，-358），P=0000 1]。說明茵梔黃口服液能明顯降低患者的TBA，見圖2。

2413茵梔黃口服液降低TB的效果比較納入的7個RCT中，具有指標的有4個[3，79]，共計276例患者。異質性檢驗顯示P=0006， I2=76%提示研究間有異質性，Meta分析采用隨機效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異有統計學意義[MD=-190， 95%CI（-309，-070）， P=0002]。說明茵梔黃口服液能明顯降低患者的TB，見圖3。

2414茵梔黃口服液降低ALT的效果比較納入的7個中，具有指標的有6個[49]，共計390例患者。異質性檢驗顯示P<0000 01，I2=98%提示研究間有異質性，Meta分析采用隨機效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異有統計學意義[MD=-3908， 95%CI（-5646，-2170）， P<0000 1]。說明茵梔黃口服液能明顯降低患者的ALT，見圖4。

2415茵梔黃口服液降低CG的效果比較納入的7個RCT中，具有指標的有2個[5，9]，共計157例患者。異質性檢驗顯示P=050， I2=0%提示研究間無異質性，Meta分析采用固定效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異有統計學意義[MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01]。說明茵梔黃口服液能明顯降低患者的CG，見圖5。

242茵梔黃口服液改善妊娠結局的效果分析

2421新生兒體重的比較納入的7個RCT中，具有指標的有3個[34，8]，共計452例患者。異質性檢驗顯示P<0000 01， I2=92%，提示研究間有異質性，Meta分析采用隨機效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異有統計學意義[MD=43003， 95%CI（21928，64078）， P<0000 1]。說明茵梔黃口服液能明顯增加新生兒體重，見圖6。

2422分娩孕周的比較納入的7個RCT中，具有指標的有3個[45，8]。2個[45]RCT具有同質性（P=035，I2=0%），結果顯示試驗組療效優(yōu)于對照組[MD=195， 95%CI（130， 261）]。但另一項研究[8]顯示試驗組分娩胎齡與對照組比較無統計學意義。3個RCT合并分析，異質性檢驗顯示P<0000 1，I2=90%，試驗組與對照組差異并不顯著[MD=142， 95%CI（-000， 284）， P=005]， 茵梔黃口服液是否能延長孕周尚待進一步的研究闡明，見圖7。

2423剖宮產率的比較納入的7個RCT中，具有指標的有2個[4，8]，共計132例患者。異質性檢驗顯示P=047，I2=0%提示研究間無異質性，Meta分析采用固定效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異無統計學意義[OR=093， 95%CI（036，236）， P=087]，見圖8。

2424早產率的比較納入的7個RCT中，具有指標的有2個[4，8]，共計132例患者。異質性檢驗顯示P=064， I2=0%提示研究間無異質性，Meta分析采用固定效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異無統計學意義[OR=063， 95%CI（028，142）， P=026]，見圖9。

2425新生兒窒息率的比較納入的7個RCT中，具有指標的有2個[45]，共計157例患者。

異質性檢驗顯示P=037，I2=0%提示研究間無異質性，Meta分析采用固定效應模型執(zhí)行。結果顯示試驗組與對照組之間差異無統計學意義[OR=050， 95%CI（018，143）， P=020]，見圖10。

25不良反應的Meta分析

納入的7篇RCT中有3篇[35]述及不良反應，其中2篇[34]均未發(fā)生不良反應，另一篇[5]報道治療組中無明顯不良反應，僅有1例出現惡心等不適，無嘔吐、腹瀉及其他嚴重不良反應。

26敏感性分析

茵梔黃口服液降低TBA效果的Meta分析異質性較大（I2=96%），選用隨機效應模型時合并MD為-723 [-1088，-358]，選用固定效應模型合并MD為-463[-523，-404]，改變效應模型對合并結果影響不明顯。依次去除其中任何一個試驗再重新進行統計分析，結果顯示單個RCT的去除與否對合并結果影響不明顯。

3討論

妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）是一種嚴重的妊娠期并發(fā)癥，是導致圍產兒病死率升高的主要原因之一[2]。常發(fā)生于妊娠中晚期，臨床上以皮膚瘙癢和肝生化指標異常為特征，可伴有或者不伴有黃疸。ICP除影響孕婦生活質量外，產后臨床癥狀和異常肝生化指標可恢復且預后良好。但ICP可導致產婦產后出血、急性胎兒宮內窘迫、不明原因胎死宮內、早產、羊水胎糞污染等不良結局。ICP機制尚未完全闡明，病因學研究認為可能與家族/遺傳因素、免疫因素、雌激素/黃體激素作用、基因缺陷、環(huán)境等因素有關[10] 。雌激素可減少BSEP（膽鹽輸出泵基因）與MRP2（多藥耐藥基因）的表達，影響膽汁酸排出[11]。高血清TBA的心肌毒性可造成ICP胎兒心源性猝死[1，12]、新生兒呼吸系統疾病；膽鹽沉積導致胎盤儲備功能減退老化胎兒缺氧；臍血管及胎盤血管的同步收縮導致胎兒急性缺氧等。ICP的治療目的是緩解瘙癢癥狀，降低血清膽汁酸水平，改善肝功能，最終達到延長孕周，改善妊娠結局[2]。

從中醫(yī)角度看， ICP屬于“妊娠身癢”、“妊娠黃疸”范疇[13]，其病因主要是濕、熱、肝郁，因濕熱蘊結于肝膽、肝失疏泄所致，所以治療上應當以清熱利濕、疏肝利膽、止癢安胎為主[9]。茵梔黃口服液的主要成分為茵陳、梔子、黃芩苷以及金銀花提取物。主治清熱解毒、利濕退黃。茵陳為菊科植物茵陳蒿的干燥幼苗，性寒，可促進膽汁酸分泌，增加膽酸及膽紅素排泄，清濕熱退黃疸，為治療黃疸之要藥[14]。黃芩苷為唇形科植物黃芩的干燥根，性寒，有“安胎圣藥”之稱，具有清熱燥濕，瀉火解毒，調節(jié)免疫功能，止血，安胎的功效[15]；梔子瀉火除煩，通利三焦，可顯著降低血液中膽紅素水平[16]；金銀花為忍冬干燥花蕾，解熱、抗炎、利膽保肝作用顯著[17]。

Meta分析結果表明：茵梔黃口服液輔助治療妊娠期肝內膽汁淤積癥在改善孕婦瘙癢癥狀、降低血清總膽汁酸、總膽紅素、甘膽酸及增加新生兒體重均優(yōu)于對照組，差異具有統計學意義，但在剖宮產率、早產率及新生兒窒息率方面差異無統計學意義， 是否能延長孕周仍待進一步的研究闡明。現代藥理學研究顯示，茵梔黃口服液可能通過降低大鼠體內的雌激素水平，改善雌激素誘導的妊娠期大鼠肝內膽汁淤積狀況[18]。其對妊娠期大鼠肝內膽汁淤積癥所導致的肝損傷有一定的治療作用， 使肝細胞顆粒樣變性減輕， 炎細胞浸潤減少，促進肝細胞再生及改善肝臟微循環(huán)， 增加膽汁酸和膽紅素排出[19]。膽汁酸升高導致胎盤絨毛間隙狹窄，供血供養(yǎng)不足[20]。因此茵梔黃口服液通過降低血清膽汁酸，改善胎盤環(huán)境，促進胎兒生長發(fā)育。所有研究僅1篇描述了治療對象為輕度ICP患者，其他未進行描述。茵梔黃對重度患者瘙癢癥狀、血生化指標和妊娠結局還需更多高質量RCT數據支持。

在不良反應方面，納入的7篇RCT中有3篇述及不良反應，其中2篇未發(fā)生不良反應，1篇報道治療組中無明顯不良反應，僅有1例出現惡心等不適，無嘔吐、腹瀉及其他嚴重不良反應。一般來說，不同的劑量和療程可能產生不同的療效及不良反應。納入的7篇文獻療程長短不一，且3篇日劑量超過說明書常規(guī)使用劑量。由于中成藥治療學背景的特殊性，臨床常存在一些“合理的”超劑量使用[2123]，但應在保證療效的同時密切監(jiān)測藥物的不良反應。另外，中成藥說明書信息的規(guī)范性有待加強[21]，茵梔黃口服液自上市后應根據臨床使用反饋，及時更新和修訂說明書信息。中華醫(yī)學會推薦 ICP 診療指南指出門診患者口服降膽酸藥物，7～10 d為1個療程，如治療有效則進一步服藥[2]。同時應根據疾病程度及孕周定期隨訪，重點監(jiān)測血總膽汁酸水平和肝功能以評價治療效果、觀察藥物不良反應，及時調整用藥。

本系統評價對文獻納入進行了嚴格的篩選和敏感性分析，各研究均對基線資料進行了詳細描述，提高了研究結果的可靠性。但也存在一定的不足：納入文獻數量及質量有限，無高質量RCT。在隨機方法、分配方案的隱匿、盲法及失訪等方面存在方法學缺陷，不能排除選擇偏倚、測量偏倚、實施偏倚等多種可能。RCT中將研究對象進行正確的隨機分組可減少選擇性偏倚[24]。而盲法是控制實施偏倚和測量偏移的重要措施之一[25]。盲法的缺失可能夸大茵梔黃口服液的治療效果。RCT實施過程中應注意盲法設計的合理性與準確性，可采用模擬劑對患者和醫(yī)生實施雙盲； 重視盲法的實施程度評估并規(guī)范完整地報告盲法實施的具體信息[26]。本研究納入的文獻均為已發(fā)表文獻，有統計學意義的陽性研究結果相比陰性結果更容易被發(fā)表[27]，降低了本次Meta分析的證據強度。今后的臨床研究應注意在試驗中采用正確的隨機方法，分配隱藏充分，雙盲的大樣本設計；鼓勵研究撰寫者清楚、正確、規(guī)范地報告中醫(yī)藥臨床研究設計的方法與結果，鼓勵雜志在稿約中采用中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗規(guī)范作為標準[28]，以期更好的評價藥物的療效和安全性。

綜上所述，目前有限的證據表明茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內膽汁淤積癥可以提高臨床療效，且安全性較好。但需要更多設計嚴謹的大樣本、高質量的多中心臨床隨機對照研究來證實。

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[責任編輯曹陽陽]