賴曉宇，黃培生，余復火，劉桂芬，黃惠安

·療效比較研究·

2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者臨床療效的對比研究

賴曉宇，黃培生，余復火，劉桂芬，黃惠安

目的 比較2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效。方法 選取2013年6月—2015年3月惠州市惠城區(qū)慢性病防治站收治的肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組35例。兩組患者均予以抗病毒治療，在此基礎上，對照組患者予以2HRZE/4HR化療方案，觀察組患者予以3HESO/9HEO化療方案；兩組患者均隨訪至治療后第12個月。比較兩組患者治療第9個月肺部病灶吸收情況和痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療第1個月乙型肝炎病毒(HBV)DNA轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療第1個月肝功能指標〔總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕，肝功能損傷情況及其損傷程度，治療期間毒副作用/不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 治療第9個月觀察組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組患者治療第9個月痰菌轉(zhuǎn)陰率、治療第1個月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者TBiL、ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第1個月觀察組患者TBiL、ALT、AST水平低于對照組(P<0.05)。觀察組患者肝功能損傷發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。兩組患者肝功能損傷程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者毒副作用/不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效優(yōu)于2HRZE/4HR化療方案，可更有效地改善患者臨床癥狀，減少肝功能損傷、毒副作用/不良反應的發(fā)生，且安全性較高。

結(jié)核，肺；乙型肝炎，慢性；藥物療法，聯(lián)合；療效比較研究

賴曉宇，黃培生，余復火，等.2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者臨床療效的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，25(1)：76-79.[www.syxnf.net]

LAI X Y，HUANG P S，YU F H，et al.Comparative study for clinical effect in treating pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B between 2HRZE/4HR and 3HESO/9HEO chemotherapy regimen[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，25(1)：76-79.

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的肺部疾病，是全世界范圍的公共衛(wèi)生問題之一，我國肺結(jié)核患者數(shù)約占全世界肺結(jié)核患者總數(shù)的15.2%[1]。研究表明，約38.6%的肺結(jié)核患者攜帶乙型肝炎病毒(HBV)，肺結(jié)核患者慢性乙型肝炎發(fā)生率較高[2]。肺結(jié)核患者長期應用抗結(jié)核藥物治療會造成肝功能損傷，而肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者應用抗結(jié)核藥物治療會加重肝功能損傷，進而增加臨床治療難度。對于肺結(jié)核并慢性乙型肝炎常予以2HRZE/4HR化療方案治療，但由于患者對抗結(jié)核藥物承受力較差，易引發(fā)肝功能損傷；另外，患者反復停藥或中途換藥易導致治療中斷或失敗。研究表明，肺結(jié)核患者予以單純常規(guī)標準抗結(jié)核藥物治療導致的肝功能損傷的發(fā)生率最高為74.5%[3]。本研究旨在比較2HRZE/4HR與3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[4]及“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”[5]中肺結(jié)核、乙型肝炎的診斷標準；(2)年齡>18歲；(3)無抗結(jié)核、抗病毒治療史；(4)痰菌檢查陽性。排除標準：(1)合并嚴重肝、腎功能不全等患者；(2)有精神疾病或無法配合治療患者；(3)鏈霉素敏感試驗陽性患者；(4)由自身免疫性疾病、藥物等引起的肝炎患者。

1.2 一般資料 選取2013年6月—2015年3月惠州市惠城區(qū)慢性病防治站收治的肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組35例。對照組中男18例，女17例；年齡21～62歲，平均年齡(38.9±7.6)歲。觀察組中男19例，女16例；年齡20～61歲，平均年齡(38.2±7.2)歲。兩組患者性別(χ2=0.057)、年齡(t=0.396)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 抗病毒治療 兩組患者均予以抗病毒治療，即口服阿德福韋酯(天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字H20050803)10 mg/d，對阿德福韋酯耐藥患者口服恩替卡韋(江西青峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20100141)0.5 mg/d；口服甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040628 )150 mg /次，3次/d，抗結(jié)核治療前使患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<2倍參考范圍上限(ULN)[6]。

1.3.2 抗結(jié)核治療 對照組患者予以2HRZE/4HR(H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)化療方案治療，前2個月口服異煙肼(長春銀諾克藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H22020175)300 mg/d、利福平(成都利爾藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H51022169)450 mg/d、吡嗪酰胺(哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，國藥準字H23021967)1 500 mg/d、乙胺丁醇(哈藥集團制藥總廠生產(chǎn)，國藥準字H23021964)750 mg/d；之后4個月口服異煙肼300 mg/d、利福平450 mg/d，共治療6個月。觀察組患者予以3HESO/9HEO(S：鏈霉素，O：左氧氟沙星)化療方案治療，前3個月口服異煙肼300 mg/d、乙胺丁醇750 mg/d、左氧氟沙星〔第一三共制藥(北京)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20040091〕400 mg/d，肌肉注射鏈霉素(四川省長征藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H51023730)750 mg/d；之后9個月口服異煙肼300 mg/d、乙胺丁醇 750 mg/d、左氧氟沙星400 mg/d，共治療12個月。兩組患者均隨訪至治療后第12個月。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療第9個月肺部病灶吸收情況和痰菌轉(zhuǎn)陰率，治療第1個月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，治療前及治療第1個月肝功能指標〔總膽紅素(TBiL)、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕，肝功能損傷情況及其損傷程度，治療期間毒副作用/不良反應發(fā)生情況。(1)肺部病灶吸收情況：顯著吸收：病灶吸收≥50%，空洞縮小≥50%；吸收：病灶吸收<50%；無變化：病灶吸收不明顯；惡化：病灶擴大。(2)痰菌轉(zhuǎn)陰：連續(xù)2個月痰菌檢查均呈陰性，且未復陽；(3)HBV DNA轉(zhuǎn)陰：外周血檢查HBV DNA定量值≤1.0e+103拷貝/ml；(4)采用全自動生化分析儀(iChem 340，深圳市庫貝爾生物科技有限公司生產(chǎn))檢測TBiL、ALT、AST水平；(5)采用ALT、TBiL水平評估肝功能損傷程度，輕度：2倍ULN5倍ULN且TBiL>5倍ULN[7]。治療第1～2 個月，肝功能檢查1次/2周；治療第3～12個月，肝功能檢查1次/月；HBV DNA檢查1次/3個月。

1.5 肝功能損傷處理方法 (1)無癥狀、無黃疸，ALT<3倍ULN患者不停用抗結(jié)核藥物，肝功能檢查1次/周；(2)ALT≥3倍ULN或2倍ULN

2 結(jié)果

2.1 肺部病灶吸收情況 治療第9個月觀察組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=2.19，P<0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療第9個月肺部病灶吸收情況比較〔n(%)〕

Table1Comparisonofpulmonarylesionsabsorptionresultsbetweenthetwogroupsonninthmonthoftreatment

組別例數(shù)顯著吸收吸收無變化惡化對照組3514(400)18(514)3(86)0觀察組3523(657)11(314)1(29)0

2.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率 治療第9個月對照組患者痰菌轉(zhuǎn)陰25例(71.4%)，觀察組患者痰菌轉(zhuǎn)陰32例(91.4%)。觀察組患者治療第9個月痰菌轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.63，P<0.05)。

2.3 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 治療第1個月對照組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰7例(20.0%)，觀察組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰12例(34.3%)。觀察組患者治療第1個月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.69，P<0.05)。

2.4 肝功能指標 治療前兩組患者TBiL、ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第1個月觀察組患者TBiL、ALT、AST水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table2Comparisonofindexofhepaticfunctionbetweenthetwogroupsbeforetreatmentandonthefirstmonthoftreatment

組別例數(shù)TBiL(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)治療前治療第1個月治療前治療第1個月治療前治療第1個月對照組35162±23253±1539±770±1038±570±12觀察組35169±26172±2439±751±738±651±7t值1191693012880015844P值>005<005>005<005>005<005

注：TBiL=總膽紅素，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

2.5 肝功能損傷情況 對照組患者出現(xiàn)肝功能損傷18例(51.4%)，其中12例中度以上肝功能損傷患者停用抗結(jié)核藥物后肝功能恢復并完成抗結(jié)核治療，1例患者因嚴重肝功能損傷停用抗結(jié)核藥物而未完成抗結(jié)核治療；觀察組患者出現(xiàn)肝功能損傷9例(25.7%)，其中6例中度以上肝功能損傷患者停用抗結(jié)核藥物后肝功能恢復并完成抗結(jié)核治療。觀察組患者肝功能損傷發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.88，P<0.05)。

2.6 肝功能損傷程度 兩組患者肝功能損傷程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(u=0.54，P>0.05，見表3)。

表3 兩組患者肝功能損傷程度比較(例)

2.7 毒副作用/不良反應 對照組患者出現(xiàn)毒副作用/不良反應10例，毒副作用/不良反應發(fā)生率為28.6%；觀察組患者出現(xiàn)毒副作用/不良反應3例，毒副作用/不良反應發(fā)生率為8.6%。觀察組患者毒副作用/不良反應發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.63，P<0.05，見表4)。

表4 兩組患者毒副作用/不良反應發(fā)生情況(例)

Table 4 Incidence of toxic and side effects/adverse reactions of the two groups

組別例數(shù)消化道反應過敏反應骨髓抑制周圍神經(jīng)毒性對照組354321觀察組351110

3 討論

結(jié)核病是我國重點控制的疾病之一，其發(fā)病率較高，嚴重威脅患者的生命健康。慢性乙型肝炎是我國高發(fā)的傳染性疾病之一，也是肺結(jié)核患者的常見合并癥[8]。目前，臨床治療肺結(jié)核常采用標準抗結(jié)核方案，且90%以上的肺結(jié)核患者采用該方案治療可痊愈[7]，但標準抗結(jié)核方案的毒副作用較多，會加重患者肝功能損傷，甚至引發(fā)肝功能衰竭[9]，故選擇合理化療方案對減少肺結(jié)核患者肝功能損傷的發(fā)生具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，治療第9個月觀察組患者肺部病灶吸收情況優(yōu)于對照組，治療第9個月痰菌轉(zhuǎn)陰率、治療第1個月HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于對照組，治療第1個月TBiL、ALT、AST水平低于對照組，提示3HESO/9HEO化療方案可提高肺結(jié)核并乙型肝炎患者的臨床療效，改善患者臨床癥狀。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者肝功能損傷發(fā)生率、毒副作用/不良反應發(fā)生率低于對照組，與相關研究結(jié)果一致[10]，提示3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核的安全性較高，有利于改善患者預后，提高患者依從性。

2HRZE/4HR化療方案中異煙肼、利福平及吡嗪酰胺對肝功能的影響較大。利福平主要通過膽汁排泄而干擾膽紅素和葡萄糖醛酸的結(jié)合及排泄，進而造成黃疸[11]；吡嗪酰胺具有較強的殺菌作用，但可在肝臟蓄積并產(chǎn)生大量自由基，造成肝功能損傷。金鳳霞等[12]研究表明，采用2HRZE/4HR化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者所致肝功能損傷發(fā)生率為52%、停藥率為32%；秦道新等[11]研究表明，采用左氧氟沙星+乙胺丁醇代替利福平的化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者所致肝功能損傷發(fā)生率及停藥率均較低。3HESO/9HEO化療方案中鏈霉素、左氧氟沙星不經(jīng)肝膽代謝，對肝功能影響較小。臨床研究表明，左氧氟沙星在肺組織、支氣管等部位的濃度較高，且與一、二線抗結(jié)核藥物不存在交叉耐藥，殺菌效果較好，不良反應少，臨床應用更具優(yōu)勢[13]。本研究中觀察組患者予以左氧氟沙星、鏈霉素及乙胺丁醇治療，極大地降低了肝功能損傷發(fā)生率；且由于患者免疫應答及修復功能較差，3HESO/9HEO化療方案更有利于改善患者病情，說明肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者在抗病毒與護肝治療的同時選擇適合的抗結(jié)核方案尤為重要。

綜上所述，3HESO/9HEO化療方案治療肺結(jié)核并慢性乙型肝炎患者的臨床療效優(yōu)于2HRZE/4HR化療方案，可更有效地改善患者臨床癥狀，減少肝功能損傷、毒副作用/不良反應的發(fā)生，安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，隨訪時間較短，有一定局限性，需擴大樣本量進一步研究證實。

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(本文編輯：李潔晨)

Comparative Study for Clinical Effect in Treating Pulmonary Tuberculosis Patients Complicated with Chronic Hepatitis B between 2HRZE/4HR and 3HESO/9HEO Chemotherapy Regimen

LAIXiao-yu，HUANGPei-sheng，YUFu-huo，LIUGui-fen，HUANGHui-an

StationforChronicDiseasePreventionandTreatmentofHuichengDistrict，Huizhou，Huizhou516001，China

Objective To compare the clinical effect in treating pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B between 2HRZE/4HR chemotherapy regimen and 3HESO/9HEO chemotherapy regimen.Methods From June 2013 to March 2015，a total of 70 pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B were selected in the Station for Chronic Disease Prevention and Treatment of Huicheng District，Huizhou，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 35 cases.Patients of the two groups received anti-virus treatment after admission，meanwhile patients of control group received 2HRZE/4HR chemotherapy regimen，while patients of observation group received 3HESO/9HEO chemotherapy regimen；patients of the two groups were followed up to the 12ed month after treatment.Pulmonary lesions absorption results and sputum negative conversion rate on the ninth month of treatment，negative conversion rate of HBV DNA on the first month of treatment，index of hepatic function(including TBiL，ALT and AST)before treatment and on the first month of treatment，incidence of hepatic injury and its degree，incidence of toxic and side effects/adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.Results Pulmonary lesions absorption results of observation group was statistically significantly better than that of control group on the ninth month of treatment(P<0.05).Sputum negative conversion rate on the ninth month of treatment and negative conversion rate of HBV DNA on the first month of treatment of observation group was statistically significantly higher than that of control group，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of TBiL，ALT or AST was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of TBiL，ALT and AST of observation group were statistically significantly lower than those of control group on the first month of treatment(P<0.05).The incidence of hepatic injury of observation group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of hepatic injury degree was found between the two groups(P>0.05).The incidence of toxic and side effects/adverse reactions of observation group was statistically significantly lower than that of control group during the treatment(P<0.05).Conclusion 3HESO/9HEO chemotherapy regimen has better clinical effect than 2HRZE/4HR chemotherapy regimen in treating pulmonary tuberculosis patients complicated with chronic hepatitis B，can more effectively relive the clinical symptoms，reduce the risk of hepatic injury and toxic and side effects/adverse reactions，has relatively high safety.

Tuberculosis，pulmonary；Hepatitis B，chronic；Drug therapy，combination；Comparative effectiveness research

惠州市科技局立項基金資助項目(2014Y183)

R 521 R 512.62

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.01.020

2016-08-08；

2016-12-03)

516001廣東省惠州市惠城區(qū)慢性病防治站