李進(jìn)軍，鄭榮遠(yuǎn)，徐惠琴，陳偉良

（1.中國人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000）

李進(jìn)軍1，鄭榮遠(yuǎn)2，徐惠琴2，陳偉良1

（1.中國人民武裝警察部隊(duì)浙江省總隊(duì)嘉興醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州325000）

目的探討藥物難治性癲 （DRE）的危險(xiǎn)因素，為早期識別和干預(yù)DRE提供依據(jù)。方法回顧性分析190例DRE患者（DRE組）及195例藥物控制有效性癲 患者（DEE組），分別記錄兩組早期臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特點(diǎn)，采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討易發(fā)展為DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果伴海馬硬化 （OR= 2.041，95%CI：1.004～3.898，P＜0.05）、治療后腦電圖 樣波（OR=3.466，95%CI：2.021～5.942，P＜0.01）、初始治療前發(fā)作＞10次（OR=7.716，95%CI：4.039～14.744，P＜0.01）這3個(gè)因素是容易導(dǎo)致DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論伴海馬硬化、治療后腦電圖 樣波、初次治療前發(fā)作＞10次者容易發(fā)展為DRE，應(yīng)積極采取相關(guān)措施早期干預(yù)。

難治性癲 ；藥物難治性癲 ；危險(xiǎn)因素；獨(dú)立危險(xiǎn)因素

1 資料與方法

1.2 方法 入選病例分別按性別、首發(fā)年齡、發(fā)作類型、病程、治療前發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、家族史、熱性驚厥史、圍產(chǎn)期異常、既往腦損傷史、精神異常、智能發(fā)育遲滯、MRI異常、癲病因、治療后異常樣放電、初次治療效果進(jìn)行系統(tǒng)回顧。MRI使用型號為GE公司1.5T、3.0T超導(dǎo)型MRI，SUN計(jì)算機(jī)工作站系統(tǒng)軟件。MRI檢查序列包括T1WI、T2WI和冠狀位掃描；所有患者均進(jìn)行了顱腦MRI檢查，對可疑結(jié)節(jié)性硬化患者均進(jìn)行CT檢查。其中腦影像學(xué)異常指現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的與癲日發(fā)病高度相關(guān)的CT、MRI異常表現(xiàn)，具體分類如下：（1）海馬硬化；（2）腦發(fā)育異常（包括灰質(zhì)異位，腦裂畸形，腦回發(fā)育不良，結(jié)節(jié)性硬化，胼胝體發(fā)育不良等）；（3）腫瘤；（4）軟化灶（包括神經(jīng)系統(tǒng)外傷、感染、卒中及手術(shù)所致）；（5）腦血管畸形（海綿狀血管瘤，動(dòng)靜脈畸形）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。研究對象人口學(xué)特征進(jìn)行描述性分析；正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料比較用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料根據(jù)理論頻數(shù)選擇χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。首先對所有自變量進(jìn)行單因素分析，再進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平設(shè)置為0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素相關(guān)分析 初次治療前發(fā)作次數(shù)＞10次、首發(fā)年齡、病程、精神異常、腦發(fā)育異常、智能發(fā)育遲滯、MRI異常、初次治療效果不良、伴海馬硬化、治療后腦電圖日樣波這10項(xiàng)因素在DRE組和DEE組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 多因素分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將DRE組的10個(gè)危險(xiǎn)因素做多因素分析指標(biāo)及量化標(biāo)準(zhǔn)，采用逐步引入法，將單因素分析中有顯著意義的自變量按其作用大小依次引入多因素Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，伴海馬硬化（OR=2.041，95%CI 1.004～3.898，P＜0.05）、治療后腦電圖日樣波（OR= 3.466，95%CI 2.021～5.942，P＜0.01），初次治療前發(fā)作＞10次（OR=7.716，95%CI 4.039～14.744，P＜0.01）是導(dǎo)致DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表2。

表1 DRE相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析

表2 DRE危險(xiǎn)因素的非條件Logistic回歸分析

3 討論

DRE的定義標(biāo)準(zhǔn)至今尚不統(tǒng)一，本研究參考2010年ILAE制定的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且將DRE及DEE的觀察期限都規(guī)定為2年以上，平均隨訪時(shí)間為5年。

關(guān)于DRE的危險(xiǎn)因素已有諸多報(bào)道。1995年Alving[4]首先提出有些因素可以預(yù)測DRE的產(chǎn)生，這些因素包括短期治療效果差、發(fā)生癲日持續(xù)狀態(tài)、初期發(fā)作頻率高、伴有癥狀性病因，同時(shí)伴有這四種因素的患者最終幾乎都發(fā)展成了DRE[3]。Berg等[4]研究顯示，治療前的發(fā)作頻率、癲日持續(xù)狀態(tài)及局灶性腦電圖慢波改變是DRE的危險(xiǎn)因素；Hui等[5]認(rèn)為潛在的病因是患者是否發(fā)展成為DRE的重要因素，顳葉內(nèi)側(cè)硬化和精神發(fā)育遲滯的存在更有可能使患者最終發(fā)展成為DRE。綜合上述研究及國內(nèi)外其他研究[6-10]顯示，患者的首發(fā)年齡、潛在的癥狀性病因、治療早期發(fā)作頻率高、初次治療效果不良、多種發(fā)作類型、病程中發(fā)作類型改變、出現(xiàn)癲日持續(xù)狀態(tài)、伴智能障礙及精神異常、家族史、圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素史、熱性驚厥史、既往腦損傷史、治療后EEG改變等都可能與DRE有關(guān)。本研究結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，列出15項(xiàng)DRE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析，最終發(fā)現(xiàn)，伴海馬硬化、治療后腦電圖仍有癲日樣波改變、治療前發(fā)作次數(shù)＞10次這3個(gè)因素是引起DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

神經(jīng)影像學(xué)檢查在查明癲日病因、評估預(yù)后方面有不可替代的價(jià)值。有報(bào)道影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有癲日者腦器質(zhì)性改變發(fā)作緩解率僅為10.3%，而影像學(xué)陰性者發(fā)作緩解率達(dá)49.6%[11]；影像檢查中發(fā)現(xiàn)有器質(zhì)性病理灶者，單純AEDs治療難以控制其發(fā)作，最終趨于難治[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)異常者在DRE中所占的比例 （42.1%）明顯高于DEE組（32.3%），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究中，伴海馬硬化為導(dǎo)致DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上伴海馬硬化的顳葉癲日手術(shù)效果已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可，因此，對伴海馬硬化的癲日患者，可采取積極的手術(shù)治療。

EEG是通過檢測腦細(xì)胞電生理功能評價(jià)腦功能的重要手段，對癲日的診斷、分型、鑒別診斷、治療及有關(guān)的研究等方面均有十分重要的意義。文獻(xiàn)報(bào)道[13]，治療后腦電圖改變在評估癲日預(yù)后方面有一定價(jià)值：經(jīng)藥物治療臨床發(fā)作停止且腦電圖癲日波消失者預(yù)后較好，久治不愈且腦電圖癲日波發(fā)生變異者預(yù)后不良，局灶性放電不擴(kuò)散者較癲日波擴(kuò)散致鄰近腦區(qū)者預(yù)后較好。Malik等[8]研究顯示，治療后腦電圖有癲日波樣異常是癲日控制不佳的預(yù)測因素，對于顳葉癲日患者，腦電圖顯示每小時(shí)少于1個(gè)棘波與預(yù)后良好有關(guān)。本研究顯示，治療后腦電圖有癲日樣波者提示預(yù)后不佳，是DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述文獻(xiàn)描述一致。

有研究證明，DRE的形成與長期的癲日發(fā)作有明顯因果關(guān)系。在難治病例中，初次治療前發(fā)作次數(shù)＞20次的患者較藥物治療有效組中比例更高[14]；Hitiris等[15]報(bào)道，初次治療前發(fā)作＞10次是DRE的預(yù)測因素，其他兒童癲日的研究也提示治療前大量發(fā)作是預(yù)后差的指標(biāo)。癲日治療前的高發(fā)作頻率和后期的難治之間的相關(guān)性，可用點(diǎn)燃現(xiàn)象試驗(yàn)解釋[16]：在動(dòng)物抽搐閾值之下的原發(fā)電活動(dòng)刺激若越來越頻繁，最終將導(dǎo)致抽搐發(fā)作。本研究結(jié)果提示，初次治療前發(fā)作次數(shù)＞10次為DRE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)告相符。因此對初次治療前發(fā)作次數(shù)較多的患者應(yīng)該引起重視。

癲日患者是否難治受到多種因素的影響，各研究結(jié)果之間的差異與所選樣本的特點(diǎn)、DRE的界定、隨訪觀察的時(shí)間等多方面均有關(guān)。本研究結(jié)合患者影像資料探索DRE的危險(xiǎn)因素，顯示初次治療前發(fā)作次數(shù)＞10次、伴海馬硬化、治療后腦電圖仍有癲日波樣異常者易發(fā)展為DRE。因此，對于早期癲日患者合并多種危險(xiǎn)因素者，應(yīng)積極采取相應(yīng)措施干預(yù)。

[12]褚旭，孔慶霞.左乙拉西坦添加治療青年難治性部分性癲患者的效果及對認(rèn)知功能的影響.中國實(shí)用精神疾病雜志，2016，19（3）:25

[1] 高陽.難治性癲 藥物治療與手術(shù)治療效果對比Meta分析.遼寧：大連醫(yī)科大學(xué)，2014:1

[2] Kwan P，Arzimanoglou A，Berg AT，et al.Definition of drug resistant epilepsy:consensus proposal by the adhoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia，2010，51（6）:1069

[3] 馬秀偉，張?jiān)氯A.兒童失神癲 240例治療及預(yù)后隨訪報(bào)告:應(yīng)用改良的1989年兒童失神癲診斷標(biāo)準(zhǔn).中國循證兒科雜志，2008，3（6）:419

[4] Berg AT，Vickrey BG，Testa FM，et al.How long does it take for epilepsy to become intractable A prospective investigation.Annals of Neurology，2006，60（1）:73

[5] Hui ACF，Wong A，Wong HC，et al.Refractory epilepsy in a Chinese population.Clinical Neurology and Neurosurgery，2007，109（8）:672

[6] Kwong KL，Sung WY，Wong SN，et al.Early predictors of medical intractability in childhood epilepsy.Pediatric neurology，2003，29（1）:46

[7] Arts WFM，Brouwer OF，Peters ACB，et al.Course and prognosis of childhood epilepsy:5-year follow-up of the Dutch study of epilepsy in childhood.Brain，2004，127（8）:1774

[8] Malik MA，Hamid MH，Ahmed TM，et al.Predictors of intractable childhood epilepsy.J Coll Physicians Surg Pak，2008，18（3）:158

[9]Arts WFM，Geerts AT，Brouwer OF，et al.The early prognosis of epilepsy in childhood:the prediction of a poor outcome. The Dutch study of epilepsy in childhood.Epilepsia，2005，40（6）:726

[10]Picot MC，Baldy-Moulinier M，Daurès JP，et al.The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults:A populatio-based study in a Western European country.Epilepsia，2008，49（7）:1230

[11]馮闖利.治療癲痛病的藥物分析．中國傷殘醫(yī)學(xué)，2013，21（12）:392

[13]Okuma T，Kumashiro H.Natural History and Prognosis of Epilepsy:Report of a Multi-institutional Study in Japan. Epilepsia，2007，22（1）:35

[14]Kwan P，Brodie M J.Early identification of refractory epilepsy. New England Journal of Medicine，2000，342（5）:314

[15]Hitiris N，Mohanraj R，Norrie J，et al.Predictors of pharmacoresistant epilepsy.Epilepsy research，2007，75（2）:192