仝家羽+趙嶸+代云桃+范自全+王丹丹+秦雪梅+陳士林

[摘要]建立麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量控制方法，為所有中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量評價方法的制定提供參考。制備麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑，建立UPLC-UV指紋圖譜并測定其麻黃堿和偽麻黃堿總含量；采用UPLC-QTOF/MS對主要色譜峰進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，明確湯劑中的主要化學(xué)成分；計(jì)算出膏率、指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率、pH，評價工藝的穩(wěn)定性。結(jié)果麻黃湯劑中麻黃堿與偽麻黃堿的平均總濃度為（2.11±0.70） g·L^-1；所有麻黃水煎液指紋圖譜相似度均大于0.85；麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑對照指紋圖譜主要共有峰有10個，包括生物堿、有機(jī)酸類和黃酮；麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑出膏率為（17±3.2）%、麻黃堿與偽麻黃堿的整體轉(zhuǎn)移率為（32.4±8.1）%。該文建立了系統(tǒng)評價麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量評價方法，為所有源于麻黃水煎液的制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考。

[關(guān)鍵詞] 麻黃； 標(biāo)準(zhǔn)湯劑/標(biāo)準(zhǔn)煎液； 指紋圖譜； 含量測定； 出膏率； 轉(zhuǎn)移率

[Abstract] To establish the quality control methods for the standard decoction of Ephedrae Herba， and provide the reference for quality evaluation method of all Chinese herbal medicine decoction.Standard decoction of Ephedrae Herba was prepared， and UPLC-UV fingerprint was established to determine the total contents of ephedrine and pseudoephedrine. Then UPLC-QTOF/MS was used to confirm the major common peaks in the fingerprint to clarify the main chemical constituents in the decoction. In addition， the stability of the process was evaluated by calculating the parameters such as the extraction ratio， transfer rate of the index components and the pH values.In the decoction of Ephedrae Herba， the total average concentration of ephedrine and pseudoephedrine was （2.11±0.70） g·L^-1； the similarities of all the fingerprints were more than 0.85； there were 10 major common peaks in the fingerprint， including alkaloids， flavonoids and organic acids； the extraction ratio was （17±3.2）%， and the overall transfer rate of ephedrine and pseudoephedrine was （32.4±8.1）%.The method for evaluating the quality of standard decoction of Ephedrae Herba was established in this article， providing reference for the quality control of products which were stemmed from the water extract of Ephedrae Herba.

[Key words] Ephedrae Herba； standard decoction； fingerprint； content determination； extraction ratio； transfer rate

湯劑作為中藥傳統(tǒng)的用藥形式，至今仍被廣泛使用，但由于其攜帶不便，煎煮耗時長和質(zhì)量不均一等缺點(diǎn)給患者用藥帶來極大不便。為了解決以上問題，以湯劑為基礎(chǔ)進(jìn)行濃縮加工的中藥配方顆粒等現(xiàn)代中藥劑型不斷出現(xiàn)。但由于缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及合理的中間監(jiān)管過程造成了市場上現(xiàn)代劑型間劑量不統(tǒng)一、質(zhì)量不穩(wěn)定等問題^[1]。2016年，陳士林研究員首次提出采用中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑來標(biāo)化源于傳統(tǒng)水煎液的不同用藥形式，提高臨床用藥的準(zhǔn)確性和療效的一致性^[2]，中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑，又稱中藥標(biāo)準(zhǔn)煎液，是經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化工藝制備而成的單味中藥飲片水煎液，用于標(biāo)化臨床用藥，保障用藥的準(zhǔn)確性和劑量的一致性^[2]。中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為參照物，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定將為所有后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供基礎(chǔ)。

麻黃為麻黃科植物草麻黃Ephedra sinica Stapf 、中麻黃E. intermedia Schrenk et C. A. Mey .或木賊麻黃E. equisetina Bge.的干燥草質(zhì)莖^[3]。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品。麻黃性溫，味辛，微苦，有發(fā)汗解表，宣肺平喘，利水消腫的功效，其主要化學(xué)成分為生物堿、揮發(fā)油，同時含有少量的黃酮、多糖和有機(jī)酸類等，目前一般認(rèn)為其主要有效成分是生物堿和揮發(fā)油類^[4]。相較于2015年版藥典中規(guī)定的以麻黃堿和偽麻黃堿的總量判斷藥材是否合格，中藥指紋圖譜更能整體性地反映藥材質(zhì)量，但目前對于麻黃指紋圖譜的研究均為酸提或有機(jī)試劑提取，這與中藥水煎的傳統(tǒng)用藥方式還存在著較大的差別。

本文按照《中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究策略》中推薦的制法^[2]制備了麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑，建立了其質(zhì)量評價方法?！吨袊幍洹芬?guī)定的3種麻黃間差距較大，現(xiàn)選取市場上商品藥材量最大的草麻黃為研究對象制備湯液^[5]，對主要工藝參數(shù)出膏率范圍、指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率范圍和pH進(jìn)行了標(biāo)定；采用藥典方法對麻黃湯劑中主要藥效成分麻黃堿和偽麻黃堿進(jìn)行了含量測定；建立了標(biāo)準(zhǔn)湯劑對照指紋圖譜，采用對照品比對和液質(zhì)聯(lián)用鑒定，對指紋圖譜的主要共有峰進(jìn)行指認(rèn)，共指認(rèn)了8個成分。本文展示了對麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑從源頭藥材質(zhì)量控制、中間過程參數(shù)標(biāo)定和標(biāo)準(zhǔn)湯劑的化學(xué)指紋標(biāo)定的整個質(zhì)量控制過程，為麻黃飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的研究提供參考。

1 材料

Acquity UPLC H-class超高效液相系統(tǒng)，Waters Xevo G2-XS QTOF質(zhì)譜系統(tǒng)（Waters Corporation，Milford，MA，USA），Unifi 1.8軟件。水為娃哈哈純凈水，乙腈、甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純。三愛思pH精密試紙。麻黃堿、偽麻黃堿均購于北京世紀(jì)奧科生物技術(shù)有限公司，純度為99.9%。麻黃藥材共13批，購于內(nèi)蒙古、山西、青海、安徽亳州市場等地，包括了麻黃的主產(chǎn)區(qū)，道地產(chǎn)區(qū)和國內(nèi)的主要的藥材市場；DNA測序與數(shù)據(jù)庫比對鑒定為麻黃科植物草麻黃E. sinica的干燥草質(zhì)莖。根據(jù)《中國藥典》2015年版麻黃的含量測定項(xiàng)測定麻黃堿和偽麻黃堿的含量，見表1，結(jié)果顯示所有批次中麻黃堿與偽麻黃堿的總含量均大于0.8%，藥材全部符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 供試品溶液的制備

2.1.1 麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備方法

稱取麻黃飲片100 g，置于圓底燒瓶中，加12倍水，充分潤濕，放置浸泡30 min，加熱煮沸后回流提取30 min，趁熱3層紗布過濾，濾渣再加入10倍水回流提取20 min，3層紗布濾過，合并濾液并水浴濃縮至500 mL即得。

2.1.2 指紋圖譜供試品溶液的制備

取2.1.1項(xiàng)下所得的麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑置于2 mL離心管中，12 000 r·min^-1離心5 min，取上清液即得。

2.1.3 含量測定供試品溶液的制備

取2.1.1項(xiàng)下所得的麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑0.4 mL，置于離心管中，加水稀釋至1 mL，12 000 r·min^-1離心5 min，取上清液即得。

2.1.4 對照品溶液的制備

取麻黃堿和偽麻黃堿對照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成麻黃堿與偽麻黃堿質(zhì)量濃度均為60 g·L^-1的溶液，搖勻，作為對照品儲備液。

2.2 HPLC含量測定

2.2.1 HPLC色譜條件

采用Welch Materials HPLC Phenyl-Ether柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；柱溫為30 ℃，流速1 mL·min^-1；進(jìn)樣量10 μL；流動相0.092%磷酸+0.04%三乙胺+0.02%二正丁胺（A）-甲醇（B），A-B 98.5∶1.5等度洗脫；檢測波長210 nm。

2.2.2 HPLC分析方法學(xué)考察

2.2.2.1 線性關(guān)系考察 將2.1.4項(xiàng)下混合對照品儲備液，分別用甲醇稀釋為質(zhì)量濃度分別是2.5，10，20，40，50，60 g·L^-1的溶液，按2.2.1項(xiàng)下的色譜條件測定，進(jìn)樣10 μL，以進(jìn)樣量10 μL中對照品質(zhì)量（mg）為橫坐標(biāo)，210 nm波長下的峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。麻黃堿的線性方程為y=15 435x+25.421，r=0.999 9，偽麻黃堿的線性方程為y =16 995x+56.849，r=0.999 8。

2.2.2.2 精密度 取供試品溶液按HPLC色譜條件進(jìn)樣6次，每次進(jìn)樣量為10 μL，麻黃堿峰面積RSD為0.12%，儀器精密度良好，符合含量測定要求。

2.2.2.3 穩(wěn)定性 取供試品溶液放置0，1，4，6，12，24 h后按HPLC色譜條件進(jìn)樣10 μL進(jìn)行測定，記錄所有共有峰的峰面積，24 h內(nèi)麻黃堿峰面積RSD為0.67%，說明麻黃供試液在24 h內(nèi)穩(wěn)定，符合含量測定要求。

2.2.2.4 重復(fù)性 取同一批樣品，按供試品備樣方法平行制備6份供試品溶液，分別按HPLC色譜條件進(jìn)樣10 μL進(jìn)行測定。麻黃堿峰面積RSD為0.60%，說明本實(shí)驗(yàn)采用的方法重復(fù)性良好。

2.2.2.5 回收率 平行精密量取1 mL已知麻黃堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.248 g·L^-1的標(biāo)準(zhǔn)湯劑溶液9份，分別加入麻黃堿對照品0.2，0.25，0.3 mg各3份，混勻，按照供試品備樣方法備樣，進(jìn)樣10 μL，記錄麻黃堿峰面積，計(jì)算含量及回收率，結(jié)果見表2，結(jié)果顯示其平均回收率為95.10%，RSD 1.1%，表明該方法可以用于麻黃堿的準(zhǔn)確測定。

2.2.3 HPLC含量測定

分別精密吸取13批供試品溶液10 μL，注入液相色譜儀，按2.2.1項(xiàng)下的色譜條件測定，記錄210 nm波長下麻黃堿與偽麻黃堿的色譜峰面積，帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果見表3。對照品及供試品HPLC液相色譜圖見圖1，麻黃中的主要成分是麻黃堿與偽麻黃堿，兩者結(jié)合共同發(fā)揮藥效，其總量更能體現(xiàn)藥材質(zhì)量。13批麻黃（MH1～MH13）的標(biāo)準(zhǔn)湯劑中，麻黃堿與偽麻黃堿總量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.08～2.98 g·L^-1，均值為（2.11±0.70）g·L^-1；根據(jù)各批藥材不同的出膏率，浸膏粉中麻黃堿與偽麻黃堿總量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.14%～8.29%，平均值為（6.12±1.39）%。

2.3 UPLC指紋圖譜測定及共有峰鑒定

2.3.1 UPLC色譜條件及質(zhì)譜條件

采用Acquity UPLC CSH C₁₈柱（2.1 mm×100 mm，1.7 μm，Waters）；柱溫為40 ℃；流速0.4 mL·min^-1；進(jìn)樣量為1 μL；流動相0.1%甲酸+0.1%三乙胺水（A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～0.5 min，0.5%～0.5% B；0.5～15 min，0.5%～15% B；15～20 min，15%～30% B；20～25 min，30%～99.5% B）；檢測波長260，210 nm。采用Xevo G2-XS QTOF質(zhì)譜儀，電噴霧電離離子源 （ESI），離子化模式為正、負(fù)離子，離子源溫度為150 ℃，脫溶劑氣體為高純度氮?dú)?，溫度?50 ℃，流速為800 L·h^-1，毛細(xì)管電壓為1.0 kV，錐孔電壓為30 V，掃描范圍m/z 50～1 200。亮氨酸-腦啡肽（m/z 554.261 5）作為外標(biāo)（Lock Spray^TM）進(jìn)行質(zhì)量實(shí)時校正。

2.3.2 UPLC指紋圖譜采集與分析

分別精密吸取13批供試品溶液1 μL，注入超高效液相色譜儀，按2.3.1項(xiàng)下的色譜條件測定，得13批麻黃提取物210，260 nm波長下的UPLC指紋圖譜。210 nm波長下譜圖雜亂，共有峰少，但主要藥效成分麻黃堿與偽麻黃堿信號明顯，260 nm波長下譜圖較為平整，共有峰多且均勻分散，考慮到麻黃堿與偽麻黃堿已通過含量測定的手段加以監(jiān)控，故選擇更能體現(xiàn)整體藥材質(zhì)量的260 nm波長下的圖譜作為麻黃的指紋圖譜。圖譜采用藥典委推薦的“中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2012）”軟件進(jìn)行色譜峰匹配，計(jì)算譜圖的相似度；找出13批藥材的共有峰，計(jì)算其相對保留時間、峰面積、峰面積百分含量、相對峰面積。13批麻黃提取物260 nm波長下的指紋圖譜匹配結(jié)果見圖2，相似度在0.86～0.98，共找出10

個峰面積百分比大于2%、峰形較好、穩(wěn)定且易辨識的共有峰。以5號甲基麻黃堿峰作參照，計(jì)算10個共有峰的保留時間、相對保留時間、峰面積、峰面積百分比、相對峰面積，見表4。

2.3.3 共有峰指認(rèn)

吸取2.1.1供試品溶液1 μL，注入UPLC-QTOF-MS系統(tǒng)，按2.3.1項(xiàng)下的色譜條件運(yùn)行，記錄質(zhì)譜信號。采用Mass Lynx 4.1 對正負(fù)離子模式總離子流圖進(jìn)行處理，采用UNIFI 1.8 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，通過比對精確相對分子質(zhì)量、特征碎片峰，并結(jié)合Mass Fragment^TM確定化合物的相對分子質(zhì)量和可能分子式，比對已建立的目標(biāo)數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)^[6-8]，推測260 nm波長下共有峰可能的化合物結(jié)構(gòu)，UV及質(zhì)譜總離子流圖見圖3，相關(guān)離子推斷見表5，共鑒定出8個共有峰，2個給出分子式。

2.4 麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑過程穩(wěn)定性評價指標(biāo)參數(shù)的測定

2.4.1 出膏率

分別取2.1.1項(xiàng)下的供試品溶液50 mL，干燥，稱取浸膏質(zhì)量（m），根據(jù)如下公式計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)湯劑的出膏率，出膏率=干膏量/飲片量×100%=m×10/100×100%。結(jié)果見表3，13批煎液出膏率為13%～22%，平均值為（17±3.2）%，不同批次的出膏率相差不大。

2.4.2 轉(zhuǎn)移率

分別將麻黃湯劑和麻黃飲片中麻黃堿和偽麻黃堿的含量總和帶入如下公式計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)湯劑的轉(zhuǎn)移率，轉(zhuǎn)移率=湯劑中指標(biāo)成分量/飲片中

指標(biāo)成分量×100%。結(jié)果見表3，轉(zhuǎn)移率以麻黃堿與偽麻黃堿總量計(jì)算為20.3%～51.8%，平均轉(zhuǎn)移率為（32.4±8.1）%，相對穩(wěn)定。

2.4.3 pH

將pH精密試紙浸入麻黃溶液中，0.5 s后取出與標(biāo)準(zhǔn)色版比較，即得pH。平行測定3次，取平均值。結(jié)果見表3，pH 5.5，不同批次之間沒有差異。

3 討論

3.1 質(zhì)量控制方法

本文對麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量控制主要從三方面把關(guān)：①藥材選擇范圍廣，包括了麻黃的主產(chǎn)區(qū)和主要的藥材市場，共13個批次，對藥材鑒定精確到物種，實(shí)驗(yàn)前，對藥材進(jìn)行了檢測，符合2015年版《中國藥典》各項(xiàng)規(guī)定的進(jìn)入下一步實(shí)驗(yàn)；②標(biāo)準(zhǔn)湯劑的整個制備過程都完全遵守統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化操作^[1]；③標(biāo)準(zhǔn)湯劑的質(zhì)量控制，采用化學(xué)指紋圖譜和指標(biāo)成分含量測定相結(jié)合的模式，鑒定了8個主要共有峰對應(yīng)的化學(xué)成分，從整體定性和指標(biāo)成分定量的角度標(biāo)定麻黃湯劑的化學(xué)輪廓和含量標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 對比日本漢方藥優(yōu)勢

已有的日本漢方藥也是從含測、出膏率、轉(zhuǎn)移率、煎煮工藝來達(dá)到質(zhì)量控制，但日本用藥習(xí)慣與國內(nèi)有很大差距^[9-10]，主要是：①用藥量較國內(nèi)小，一般在20 g左右；②藥材煎煮前需要粉碎，而非飲片直接投料；③加水量多，為藥材質(zhì)量的20倍，只煎1次。相較與日本漢方藥的質(zhì)量控制，本文的質(zhì)量規(guī)范更符合中醫(yī)理論及臨床用藥習(xí)慣，各個過程的標(biāo)準(zhǔn)更加細(xì)化，更有利于質(zhì)量及臨床療效的均一化。除此之外，本文加入了指紋圖譜和共有峰鑒定，從整體定性角度為麻黃質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考，更符合中藥倡導(dǎo)的整體性理念。

3.3 指標(biāo)成分選擇

麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑中指標(biāo)成分的定量上，參考2015年版《中國藥典》，將麻黃堿與偽麻黃堿總量作為指標(biāo)，結(jié)果顯示該方法可用于水煎液中麻黃堿與偽麻黃堿的測定。水煎液中麻黃堿和偽麻黃堿濃度總和為1.08～2.98 g·L^-1，變化范圍位于均值的52%～141%；而水煎液中麻黃堿質(zhì)量濃度為 0.14～3.69 g·L^-1，變化范圍位于均值的7%～180%；偽麻黃堿質(zhì)量濃度為0.65～2.57 g·L^-1，變化范圍位于均值的49%～192%。該數(shù)據(jù)表明，二者之和的變化范圍遠(yuǎn)小于單個成分的變化范圍，該現(xiàn)象

可能與加熱煎煮過程中二者的相互轉(zhuǎn)化有關(guān)。現(xiàn)代藥理學(xué)一般認(rèn)為麻黃堿與偽麻黃堿藥效相似，平喘中以麻黃堿為主，偽麻黃堿為輔^[11-12]。因此，從二者可能的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化和藥效角度考慮，指標(biāo)成分選擇中采用二者之和更為合適。

3.4 色譜峰指認(rèn)

本文首次報道了麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑的指紋圖譜，并對主要的色譜峰進(jìn)行了成分指認(rèn)。麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑260 nm下的共有峰的質(zhì)譜鑒定結(jié)果顯示，主要色譜峰包括1個生物堿成分（甲基麻黃堿），1個有機(jī)酸[5-（β-D-吡喃葡萄糖氧基）-2-羥基苯甲酸]及多個黃酮類成分（文賽寧-2、夏佛托苷、芹菜苷、佛來心苷）。已有文獻(xiàn)報道麻黃中的主要成分^[4]包括生物堿類、黃酮類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類等。結(jié)合質(zhì)譜色譜圖，可以看出260 nm檢測出麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑的主要小分子化學(xué)成分，呈現(xiàn)了除麻黃堿和偽麻黃堿外的麻黃湯劑中的主要成分。

3.5 檢測波長的選擇

指紋圖譜是控制標(biāo)準(zhǔn)湯劑、配方顆粒等失去中藥外表特征的中藥制劑的有效手段。標(biāo)準(zhǔn)湯劑指紋圖譜中，液相檢測波長的選擇要能穩(wěn)定反應(yīng)藥材中的主要成分。麻黃中生物堿成分與其他成分性質(zhì)差距較大，受酸堿度影響波動大，難以在一張圖譜中同時呈現(xiàn)。本實(shí)驗(yàn)采集了對生物堿類成分有最大吸收的210，260 nm的圖譜，結(jié)果顯示210 nm下主要藥效成分麻黃堿與偽麻黃堿信號明顯，現(xiàn)有文獻(xiàn)正是因?yàn)檫@個原因，指紋圖譜波長均在210 nm附近，但其譜圖雜亂，共有峰少；260 nm下的圖譜優(yōu)于210 nm，譜圖更為平整，共有峰多且均勻分散；因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用2個主要生物堿成分的定量標(biāo)化和260 nm波長下的指紋圖譜相結(jié)合的模式，該方法能全面反映、定量和定性麻黃中的主要成分。

4 總結(jié)

采用本文建立的方法，所得麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑的平均出膏率為（17±3.2）%，出膏率為13%～22%，位于均值的75%～130%；麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑中麻黃堿與偽麻黃堿的總體平均轉(zhuǎn)移率為（32.4±8.1）%，轉(zhuǎn)移率為20.3%～51.8%，位于均值的63%～160%；浸膏粉中麻黃堿與偽麻黃堿的總體質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（6.12±1.39）%，范圍是4.14%～8.06%，位于均值的68%～132%。pH均為5.5，各樣本間無差異。這些數(shù)據(jù)的變化范圍均在60%～160%。13批麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑相似度值位于0.86～0.98，8個主要共有峰的峰面積百分含量和相對峰面積批間差距也較大，其原因可能與麻黃化學(xué)成分復(fù)雜，共有峰面積百分比較小，藥材個體間差異較大而導(dǎo)致細(xì)小的非共有峰較多有關(guān)。鑒于麻黃個體間的較大差異因此，建議麻黃標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定要適度放寬范圍。

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[責(zé)任編輯 孔晶晶]