朱芳曉，石宇紅

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣西桂林541001)

·綜述·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴動脈粥樣硬化免疫機(jī)制研究進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴動脈粥樣硬化免疫機(jī)制研究進(jìn)展

朱芳曉，石宇紅

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣西桂林541001)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以免疫炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織疾病，晚期死因多為冠狀動脈粥樣硬化(AS)及其并發(fā)癥。影響AS發(fā)展的相關(guān)因素包括適應(yīng)性免疫、先天免疫應(yīng)答。在免疫反應(yīng)中，脂肪因子、細(xì)胞因子、趨化因子、血栓形成分子和黏附分子受體一起參與SLE中AS血管病變的發(fā)展。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；動脈粥樣硬化；免疫機(jī)制

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以免疫炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織疾病，晚期死因多為冠狀動脈粥樣硬化(AS)及其并發(fā)癥。局部炎癥和自身免疫紊亂加速了SLE患者AS的發(fā)生發(fā)展。SLE患者比一般人群具有更高的心血管疾病(CVD)風(fēng)險。SLE已被證明是AS進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。直接影響AS和CVD發(fā)展的相關(guān)因素包括藥物治療、免疫復(fù)合物產(chǎn)生和先天免疫應(yīng)答、補(bǔ)體激活、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、脂肪因子增加等[1]。此外，氧化應(yīng)激與血脂異常和各種全身性炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子、趨化因子、血栓形成分子和黏附分子受體一起參與血管病變的發(fā)展[2]。本文就SLE合并AS的免疫機(jī)制進(jìn)展作一綜述。

1 適應(yīng)性免疫及先天免疫與SLE伴AS

AS是由致病性T細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的不平衡引起的。研究表明，內(nèi)膜和外膜形成的過程中，SLE伴發(fā)AS患者AS斑塊組織中Treg均以低量存在，提示整個AS過程中均存在慢性炎癥[3]。先天免疫系統(tǒng)也參與SLE相關(guān)AS的發(fā)病機(jī)制。Tregs可通過影響巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞形成來抑制先天免疫系統(tǒng)。還可以通過降低NO產(chǎn)生和iNOS表達(dá)，并且控制巨噬細(xì)胞向抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生表型分化，調(diào)控巨噬細(xì)胞表型分化，影響M1型巨噬細(xì)胞和Th1淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的促炎反應(yīng)，來抑制oxLDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞促炎特性。Treg還可通過影響樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答。

早期先天免疫可有效防御侵入宿主的病原體。病原體識別受體(PRR)可識別大范圍的病原體，并從自身分子識別危險的非自身分子[4]。Toll樣受體(TLR)是PRR的主要家族之一。 TLR4是包含細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的Ⅰ型跨膜糖蛋白，并且主要在先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和上皮細(xì)胞(外源傳感器)中表達(dá)。與TLR4結(jié)合的配體容易觸發(fā)TLR4的同二聚化，引發(fā)其銜接蛋白、骨髓分化因子88的募集[5]。

脂質(zhì)過氧化是AS相關(guān)炎癥狀態(tài)的主要因素，影響由TLR2和TLR4介導(dǎo)的MyD88適配器樣蛋白的多態(tài)性，與SLE患者維持正常血管功能的易感性降低相關(guān)。因為在血管病變的過程中，機(jī)體的脂質(zhì)過氧化起著重要作用。外環(huán)境導(dǎo)致機(jī)體的氧化壓力過大，而SLE易感者抗氧化功能缺失，致使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。氧化應(yīng)激狀態(tài)下大量過剩的ROS不能被及時清除，作用于蛋白質(zhì)、 DNA、糖、脂質(zhì)及其他生物大分子，導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)過氧化，使機(jī)體物質(zhì)抗原性增加，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致機(jī)體免疫機(jī)能紊亂、細(xì)胞凋亡，血管內(nèi)膜系統(tǒng)受損，從而誘發(fā)SLE，加速SLE患者AS的發(fā)生。在TLR4基因中具有D299G多態(tài)性的患者，TLR4信號傳導(dǎo)被抑制，AS風(fēng)險降低[6]。

2 細(xì)胞因子與SLE中的AS

AS斑塊中細(xì)胞因子的重要來源是巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-15和IL-18以及抗炎細(xì)胞因子IL-10、TNF-β。許多細(xì)胞因子在AS區(qū)域高度表達(dá)，并表現(xiàn)出促AS作用或抗AS作用。

2.1 促炎細(xì)胞因子 IL-1β被認(rèn)為是有效的促炎細(xì)胞因子，激活其他細(xì)胞或通過在前饋環(huán)中結(jié)合IL-1R而自我延續(xù)該激活周期。內(nèi)毒素刺激可使IL-1β和IL-1Ra表達(dá)增加。IL-1Ra及IL-1Ra的多態(tài)性與冠狀動脈斑塊的減少相關(guān)。先天免疫的激活改變AS動脈中IL-1β和IL-1Ra之間的平衡，并形成促炎癥狀態(tài)。IL-6參與炎性細(xì)胞的募集和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。IL-6是通過CRP增加CVD病死率的獨(dú)立標(biāo)志物。在不穩(wěn)定冠狀動脈綜合征患者中，IL-6和CRP都升高。IL-6與IL-6R結(jié)合后導(dǎo)致相應(yīng)的細(xì)胞活化,可導(dǎo)致SLE患者中大量的自身抗體產(chǎn)生。循環(huán)因子如TNF-α、IL-6和抗脂蛋白脂肪酶(LPL)抗體可通過降低LPL的活性來控制SLE中的脂質(zhì)改變[7]。

研究已證實，在SLE患者中Th17群體擴(kuò)增和血清IL-17水平升高[8，9]。產(chǎn)生IL-17和IFN-γ的T細(xì)胞被證實存在于冠心病患者的AS斑塊中[10]。通過敲除LDL受體缺陷型AS易患小鼠的IL-17R基因可減少小鼠中主動脈粥樣硬化斑塊[11]。

2.2 抗AS細(xì)胞因子 IL-10是對Th1細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞具有抑制作用的Th2細(xì)胞因子，其還可通過促進(jìn)抗體產(chǎn)生和B細(xì)胞活化而成為免疫刺激劑[12]。IL-10在AS病變中產(chǎn)生，并與炎癥介質(zhì)減少相關(guān)。血清IL-10水平與血清CRP升高的患者全身內(nèi)皮血管活性有關(guān)，表明促炎和抗炎平衡是內(nèi)皮功能的主要決定因素。

TNF-β可能對AS斑塊形成起抑制作用[13]。 因此，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的平衡及其與炎性細(xì)胞和脂質(zhì)組分的相互作用有助于AS斑塊的形成和維持。T細(xì)胞中TNF-β缺失可加速AS的發(fā)生。

3 干擾素與SLE伴AS

干擾素α通過幾種不同的機(jī)制參與AS，接受注射干擾素α后的LDL受體缺陷型小鼠顯著加速AS形成，并伴隨著血漿膽固醇和甘油三酯的增加。另一方面，主要由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)產(chǎn)生的干擾素α在SLE的發(fā)病中至關(guān)重要。在SLE中，干擾素α促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞缺失和內(nèi)皮功能障礙，并引起異常血管修復(fù)[14]。存在于AS斑塊中的pDC產(chǎn)生干擾素α，其局部誘導(dǎo)相鄰的CD4+T細(xì)胞以表達(dá)TNF相關(guān)性凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)[15]。在慢性炎癥的情況下，TRAIL可預(yù)防AS斑塊形成；同時，TRAIL缺陷與小鼠模型中AS的鈣化相關(guān)。SLE中的血小板具有較高的干擾素標(biāo)記，可以通過CD40和CD40L之間的相互作用激活pDC和干擾素α生成，通過進(jìn)一步激活血小板聚集作為正反饋環(huán)，延長內(nèi)皮毒性和促進(jìn)血管血栓形成[16]。

TNF-α和IL-1增強(qiáng)單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞M-CSF、GM-CSF、G-CSF的產(chǎn)生。它們活化和刺激單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化成巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞。在apoE敲除小鼠中，抑制TNF-α可抑制AS進(jìn)展。在AS的所有階段，人內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞中均有TNF-α。TNF-α與第一次心肌梗死后復(fù)發(fā)性心肌梗死和CVD死亡的風(fēng)險升高相關(guān)，其可誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，并增強(qiáng)T細(xì)胞和單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的募集。已發(fā)現(xiàn)，SLE患者中高水平的循環(huán)TNF-α與高甘油三酯和高密度脂蛋白(HDL)及冠狀動脈鈣評分相關(guān)[17]。

TNF樣的弱凋亡誘導(dǎo)劑(TWEAK，TNFSF12)是TNF超家族成員，其在組織的正常和病理重塑中起重要作用[18]。 TWEAK參與促炎反應(yīng)、血管活化、血管生成、細(xì)胞生長、細(xì)胞死亡、纖維形成反應(yīng)和祖細(xì)胞反應(yīng)?？扇苄訲WEAK(sTWEAK)與AS、炎癥、血管生成和凋亡的增加速率有關(guān)。高血漿sTWEAK和高IL-6的組合與進(jìn)行血液透析的患者中增加的CVD相關(guān)死亡率和全因死亡率相關(guān)[19]。

4 脂肪因子/脂肪衍生的激素與SLE伴AS

脂肪細(xì)胞由白色脂肪組織產(chǎn)生，調(diào)節(jié)代謝和能量穩(wěn)態(tài)。一般人群中的高瘦素血癥也與高血壓、代謝綜合征和AS有關(guān)，而瘦素信號也有助于AS進(jìn)展。此外，瘦素與氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)[20]。在成人和兒童SLE患者中瘦素水平升高[21]。此外，與沒有頸動脈斑塊的患者相比，血清瘦素在有頸動脈斑塊的SLE患者中更高。瘦素與頸動脈斑塊相關(guān)，并與SLE中的piHDL和氧化磷脂呈正相關(guān)[22]。當(dāng)外源苗條蛋白給予易患狼瘡的小鼠時,piHDL和AS斑塊的形成加速[23]。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是通過促進(jìn)能量沉積或能量耗散來調(diào)節(jié)能量平衡的轉(zhuǎn)錄因子家族。在正常生理條件下，PPARγ主要在脂肪組織中表達(dá)，并調(diào)節(jié)多種功能，如脂肪細(xì)胞的發(fā)育及其儲存脂質(zhì)的能力[24]。抵抗素在肥胖的小鼠模型中介導(dǎo)肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。但其在SLE中的作用尚不明確。在一項SLE患者的研究中，抵抗素濃度與對照差異無統(tǒng)計學(xué)意義[25]。

總之，SLE患者中高度激活的免疫功能及炎癥特性使其CVD風(fēng)險增加，尤其是AS的發(fā)生。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2017.45.034

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1002-266X(2017)45-0101-03

國家自然科學(xué)基金項目(81460257)；桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃科技攻關(guān)項目(2016012706-2)。

朱芳曉(E-mail:1123551518@qq.com)

2017-07-22)