本刊記者/肖小丹

肺癌是危害人類健康最嚴重的惡性腫瘤之一。目前我國肺癌發(fā)病率和死亡率逐年遞增，其發(fā)病率每年增長26.9%，死亡率也非常高，預計到2015 年肺癌病人可達100 萬。肺癌的預后不如乳腺癌、卵巢癌腫瘤，治療過程是一場曠日持久戰(zhàn)，其間一定會產生耐藥性。耐藥性的處理直接關系生存期的長短，如何及時發(fā)現肺癌的耐藥性？產生耐藥后該如何處理？記者針對此類問題采訪了北京大學人民醫(yī)院呼吸內科副主任醫(yī)師穆新林。

耐藥是必然的，不能僅依癥狀判斷

穆新林醫(yī)師表示，肺癌的主要臨床表現有咳嗽、痰中帶血、胸痛和氣短，10%的肺癌以胸悶和氣急為首發(fā)癥狀。常規(guī)診斷途徑有影像學檢查（X 線胸片、CT、PET-CT 等），痰找癌細胞、腫瘤標記物、內窺鏡檢查和穿刺檢查。當出現以下癥狀之一時：不明原因的咳嗽4 周以上、不明原因的咯血、杵狀指等可疑副癌綜合征、慢性阻塞性肺疾病、年齡超過40 歲且有常年吸煙史、胸部影像學發(fā)現肺部結節(jié)或腫塊，患者應及時排查肺癌，以免貽誤肺癌的最佳治療時機。漫長的治療中，由于耐藥的處理關乎患者生存期的長短，因而肺癌耐藥性值得重點關注。

穆新林醫(yī)師直言，肺癌的藥物治療過程中，耐藥不可避免，只是時間長短不同。在肺癌治療過程中，目前療效判斷仍然是依據腫瘤大小變化，其他指標也有助于輔助判斷治療療效，如： 患者的癥狀、腫瘤標志物的變化等。這些指標的變化甚至要早于腫瘤大小的改變。腫瘤增大或出現新發(fā)病灶是肺癌耐藥的直接指標，但發(fā)生耐藥時，病人早期不一定有癥狀。臨床中，醫(yī)生不能僅根據患者的癥狀判斷腫瘤是否耐藥，因為疾病快速進展時，可能會有明顯癥狀。但肺周圍病變增大、新發(fā)病變時，患者癥狀輕微或無癥狀，但耐藥已經發(fā)生，腫瘤已經進展。所以是否產生耐藥主要依據腫瘤大小去判斷，比如腫瘤最大直徑由原來1 厘米變成1.2 厘米了，證明此病人的腫瘤已開始進展，嚴格來講，代表這種治療對病人已經無效。有時血清肺癌標志物（如CEA、CYFRA21-1、NSE、proGRP 等）會先于腫瘤大小變化，在腫瘤增大前，腫瘤標志物已經開始升高，這種情況提示腫瘤可能已經部分耐藥，并會進展。因此，在肺癌藥物治療的過程中盡可能同時監(jiān)測血清肺癌標志物和腫瘤大小的變化，以判斷藥物的療效。

正確應對耐藥性

分子靶向治療已經成為肺癌治療重要手段，其中EGFR-TKI 是肺癌靶向藥物治療中應用最早且最重要的藥物，“EGFR”是表皮生長因子受體的縮寫，“TKI”即酪氨酸激酶抑制劑。穆新林醫(yī)師介紹了目前我國能獲得的幾種EGFRTKI，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，還有剛在我國上市的第二代EGFR-TKI 阿法替尼，以及第三代藥物奧希替尼。服用第一代和第二代EGFR-TKI 多在10 個月左右會發(fā)生耐藥。在奧希替尼上市前，對于快速進展的肺癌需要換用化療，緩慢進展的患者可以在密切觀察下繼續(xù)服用藥物，或中間會穿插化療。隨著第三代EGFR-TKI的上市，第一、二代EGFR-TKI 耐藥的患者有了新的治療選擇。穆新林醫(yī)師說，早期的EGFR-TKI 耐藥的一個重要原因是EGFR 發(fā)生了新的突變，即T790M 突變，而這種突變的患者用奧希替尼治療有較好的療效。腫瘤進展后，醫(yī)生會通過抽血或獲取腫瘤組織重新進行EGFR基因突變檢測，如果檢測到T790M 突變，即可換用第三代EGFR-TKI 奧希替尼治療。奧希替尼有效率可達70%，可以大幅度延緩疾病再次進展的時間，而且它比現用的第一、二代EGFR-TKI 藥物的副作用小。當T790M 突變呈陰性時，則需和主治醫(yī)生溝通進一步治療方案，包括化療、或針對其他新發(fā)靶點的治療，如針對C-MET 擴增，可以采取C-MET抑制劑治療。

穆新林醫(yī)師強調，非小細胞肺癌，尤其是非鱗癌患者在靶向藥物治療前都應該做肺癌驅動基因的檢測，其中就包括了EGFR，以及其他的基因如ALK、ROS1、C-MET、BRAF 等，如果存在敏感突變，可以首選靶向藥物治療。而對于治療耐藥的患者，更應該配合醫(yī)生盡早地做基因檢測，明確自己的基因突變狀態(tài)，以便醫(yī)生及時調整用藥。

肺癌需要綜合

穆新林醫(yī)師說，目前肺癌藥物治療過程中不可避免會出現腫瘤耐藥的情況，這就需要患者接受多種治療方法的綜合診療。如抗血管生成治療、免疫治療、化療、姑息性放療，甚至腫瘤消融治療等。靶向治療的副作用相對較小，但在出現腫瘤耐藥并進展后，如果患者有條件，不應放棄其他治療的機會?；颊呱嫫诘难娱L最終得益于肺癌的綜合治療。