葉子 沈世強(qiáng)

·綜 述·

重癥急性胰腺炎合并胰性腦病的機(jī)制及診治進(jìn)展

葉子 沈世強(qiáng)

胰性腦病是重癥急性胰腺炎嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)主要以神經(jīng)精神癥狀為主。其死亡率高，預(yù)后差，發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。本文就胰性腦病的發(fā)病機(jī)制及其診治加以綜述，積極消除各種誘因，早期診斷、早期治療是治療胰性腦病的關(guān)鍵。

胰性腦?。?發(fā)病機(jī)制； 診斷； 治療

胰性腦病(pancreatic encephalopathy,PE)是在重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中出現(xiàn)定向力障礙、意識(shí)模糊、煩躁、抑郁、躁狂等神經(jīng)精神障礙的臨床表現(xiàn)的一類臨床綜合征。PE作為SAP嚴(yán)重并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，死亡率很高，約67%～100%[1]。目前臨床上由于抑酶藥物的使用和早期補(bǔ)液等對(duì)癥治療使SAP的死亡率降低，導(dǎo)致醫(yī)生對(duì)于SAP合并PE的診治認(rèn)識(shí)不深刻，發(fā)生時(shí)可引起嚴(yán)重的后果，臨床上應(yīng)加以重視，早期診斷治療可降低其死亡率。

一、發(fā)病機(jī)制

1.酶學(xué)學(xué)說(shuō) 目前大多數(shù)研究都支持胰酶學(xué)說(shuō)，即認(rèn)為PE的發(fā)生與胰酶釋放入血有關(guān)，特別是磷脂酶A2釋放入血，通過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致腦組織的損害，此學(xué)說(shuō)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中復(fù)制出PE 模型得以證實(shí)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)PE的腦脊液脂肪酶濃度明顯高于急性腦血管意外和無(wú)PE胰腺炎，故可以認(rèn)為血脂肪酶增高入血，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)組織的脫髓鞘作用[3]。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)胰酶中磷脂酶A，特別是磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)被蛋白酶或膽汁激活后，將胰液中的磷脂轉(zhuǎn)化成溶血性磷脂[4]，從而破壞細(xì)胞膜的磷脂層，可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦，引起腦組織出血，腦軟化即脫髓鞘與細(xì)胞結(jié)合的磷酸脂酶A2破壞細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的核酸結(jié)構(gòu)，引起腦功能障礙[5-6]。血腦屏障的破壞，可導(dǎo)致血液中的致敏T細(xì)胞及炎癥因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起脫髓鞘改變，神經(jīng)髓鞘可降解出髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)和蛋白脂蛋白(preoteolipid protein，PLP)，這可能對(duì)PE的診斷有一定的意義[7]。有研究認(rèn)為PLA2是造成PE最主要的原因[8]。此外，有研究認(rèn)為，PLA2可破壞肺泡表面活性物質(zhì)Ⅱ，使其減少，肺泡萎陷，造成肺功能障礙，引起低氧血癥，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞損害[9]。國(guó)內(nèi)有實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)用PLA2經(jīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物頸內(nèi)動(dòng)脈注入后造胰性腦病的動(dòng)物模型，引發(fā)動(dòng)物腦纖維細(xì)胞脫髓鞘病變[2]。

2.血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說(shuō) SAP炎癥反應(yīng)期大量液體滲出進(jìn)入腹腔、胸腔等第三間隙，導(dǎo)致有效循環(huán)容量不足, 對(duì)于病情較重或者早期補(bǔ)液不充分的病人，會(huì)嚴(yán)重影響血流動(dòng)力學(xué)，造成低血容量休克，從而影響腦組織灌注，影響腦組織微循環(huán)，使腦組織缺血缺氧。腦細(xì)胞代謝障礙，從而可引起一系列精神神經(jīng)癥狀，若低灌注仍持續(xù)不能改善，嚴(yán)重可致腦細(xì)胞壞死，可有神經(jīng)精神后遺癥。

3.炎癥介質(zhì)及血管活性物質(zhì)學(xué)說(shuō) 炎性介質(zhì),如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6),促使通透性增加,破壞血腦屏障，也可能是PLA2釋放入血，激活了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而引起一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腦組織漸進(jìn)性水腫，腦微血管內(nèi)炎癥細(xì)胞聚集，神經(jīng)纖維脫髓鞘等改變[2,4]。目前研究較多的TNF-α，TNF-α介導(dǎo)的腦組織損害可能與以下機(jī)制有關(guān)[10]：TNF-α是單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥細(xì)胞因子，在急性胰腺炎中，TNF-α可導(dǎo)致胰腺腺細(xì)胞的死亡，也可以使其他促炎性介質(zhì)的細(xì)胞的表達(dá)，比如IL-1和IL-6。動(dòng)物研究表明用抗TNF-α抗體或TNF-α受體溶解劑阻斷TNF-α的效應(yīng)可降低急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，通過(guò)阻斷TNF-α的效應(yīng)可降低相應(yīng)的死亡率[11]。目前有動(dòng)物研究關(guān)于TNF-α單抗治療PE模型的小鼠，治療后較未治療的小鼠的胰腺及腦組織病變程度減輕，TNF-α單抗可能在PE的治療中對(duì)腦組織有保護(hù)作用，但目前對(duì)單抗藥物濃度及對(duì)全身的影響仍需研究[12]。另外有研究指出吲哚胺2,3-雙加氧酶在急性胰腺炎中炎癥因子激活通路及作用過(guò)程中可能有重要作用[13]。除此之外，目前還有內(nèi)毒素、Spla2-Ⅱ、PMN-彈性蛋白酶、補(bǔ)體、細(xì)胞因子和化學(xué)因子等可能參與了PE的發(fā)生發(fā)展。

4.代謝障礙學(xué)說(shuō) 急性反應(yīng)期出現(xiàn)的各種水、電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂可引起腦水腫, 以及可能存在的高脂血癥、高糖或低糖血癥引起的腦代謝障礙。Menza等[14]認(rèn)為急性胰腺炎并存電解質(zhì)失衡、血糖增高、感染或手術(shù)創(chuàng)傷帶來(lái)的應(yīng)激反應(yīng)可致PE發(fā)生。因電解質(zhì)紊亂，尤其是低磷等導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀都可能誘發(fā)中毒性腦病的發(fā)生。真菌感染出現(xiàn)的意識(shí)改變也是其一方面。

5.維生素缺乏學(xué)說(shuō) 病程中長(zhǎng)期禁食，或者治療過(guò)程中過(guò)早進(jìn)食導(dǎo)致胰腺炎復(fù)發(fā)、疾病反彈，長(zhǎng)期禁食引起的維生素B1缺乏，由于攝入不足、消耗，導(dǎo)致全身各臟器功能代償儲(chǔ)備耗竭，引起Wernicke腦病，使一部分認(rèn)知功能喪失。PE時(shí)，可有相類似的發(fā)病機(jī)制。臨床已有研究表明，靜脈補(bǔ)充維生素可以降低PE的發(fā)生率，在發(fā)生了PE的病人補(bǔ)充維生素可緩解腦病的癥狀和減輕腦組織損害, 早期足量補(bǔ)充有的甚至是治愈PE 的關(guān)鍵[15-16]。

6.多因素作用學(xué)說(shuō) PE的發(fā)生可能不止單方面的因素，有可能是酶學(xué)、炎癥、代謝、維生素等機(jī)制共同作用的表現(xiàn)，比如由于大量的胰酶、壞死組織的吸收和細(xì)菌毒素入血，激活了凝血、纖溶、補(bǔ)體和激肽系統(tǒng)等，并產(chǎn)生了血小板激活因子、組織胺、內(nèi)毒素、Spla2-Ⅱ、PMN-彈性蛋白酶、補(bǔ)體、內(nèi)腓肽、前列腺素和血管舒緩素等許多生物活性因子，它們均能嚴(yán)重干擾血流動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，加重腦組織損傷。另外, 低氧血癥、血糖紊亂、酸堿失衡、氮質(zhì)血癥、嚴(yán)重感染和強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)等影響腦微血管的代謝, 其功能進(jìn)一步惡化而促發(fā)腦病?？赡躊E病人就是多因素參與而引起的一系列臨床綜合征，對(duì)于PE的病人來(lái)說(shuō)，針對(duì)上述的各種可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行積極有效的對(duì)癥治療，消除誘因，對(duì)PE的治療及早期恢復(fù)意義更加巨大。

目前對(duì)于胰性腦病具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，對(duì)于上述的學(xué)說(shuō)都有相應(yīng)的研究支持該學(xué)說(shuō)。但目前仍沒(méi)有定論，大多數(shù)研究都支持胰酶學(xué)說(shuō)。PE的作用機(jī)制可能不止單因素作用的結(jié)果，可能與多學(xué)說(shuō)共同作用有關(guān)。

二、臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.臨床表現(xiàn) 對(duì)于PE的診斷，目前沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查可初步診斷。但需排除其他原因引起的腦病。PE臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷依賴病史和檢查的綜合分析。首先必須符合SAP診斷的病人，出現(xiàn)頭痛、煩躁不安、多語(yǔ)、定向力障礙、嗜睡、狂躁、幻覺(jué), 甚至出現(xiàn)昏迷等精神癥狀,就要開(kāi)始警惕是否合并了PE。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)有腦膜刺激癥、四肢強(qiáng)直、反射亢進(jìn)或消失等表現(xiàn)。

2.輔助檢查 腦電圖檢查絕大多數(shù)PE病人異常改變，均為非特異性，可表現(xiàn)為不同程度的廣泛性慢波, 并同步性Q波及δ波爆發(fā)，PE恢復(fù)后腦電圖表現(xiàn)正常。頭顱CT平掃有不同表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為未見(jiàn)明顯異常，也可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)脫髓鞘改變或腦炎改變，MRI對(duì)腦組織病變比較靈敏和客觀，如情況允許，可作為常規(guī)檢查，有病例報(bào)告有局部腦組織水腫，腦白質(zhì)信號(hào)異常等改變[17]。也可行腦脊液檢查，淀粉酶和(或)脂肪酶增高有一定參考價(jià)值。當(dāng)前研究較多的是關(guān)于MBP在PE病人的診斷價(jià)值，MBP是構(gòu)成神經(jīng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，當(dāng)SAP病人腦組織損害時(shí)，MBP暴露或釋放至腦脊液中時(shí)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗MBP抗體，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和IL-6，導(dǎo)致PE的發(fā)生發(fā)展[18]。故可以從血清及腦脊液中檢測(cè)MBP、MBP抗體、TNF-α和IL-6的濃度來(lái)評(píng)估PE的發(fā)生發(fā)展可能有一定的意義。

3.鑒別診斷 但我們?nèi)孕枧c其他原因引起的腦病相鑒別：糖尿病高滲性昏迷、腦卒中、腦炎以及肝性、腎性、肺性腦病等疾病相鑒別。

三、治療

1.治療方案的選擇 由于PE是SAP病程中伴隨出現(xiàn)的綜合征，故對(duì)于PE的治療還是以治療SAP為主，對(duì)于SAP的病人，手術(shù)治療還是非手術(shù)治療一直以來(lái)爭(zhēng)議不斷，但臨床上由于生長(zhǎng)抑素等的廣泛使用，以保守治療為主的呼聲甚高，有人提倡治療方案?jìng)€(gè)體化，因人因病制宜，一旦病情進(jìn)行性惡化, 且外科手術(shù)指征明確, 應(yīng)不失時(shí)機(jī)地施行手術(shù)治療,至于手術(shù)的方式、范圍、分期與否則視具體病人具體情況而定。

2.常規(guī)治療 PE一般發(fā)生在SAP急性反應(yīng)期時(shí)(發(fā)病2周以內(nèi))，積極治療SAP，目前較為推薦的是在疾病早期行嚴(yán)密地觀測(cè)病情發(fā)展，行動(dòng)態(tài)急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)，評(píng)估SAP的嚴(yán)重度，積極抗感染、抑酶、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，尤其應(yīng)注意臨床上已廣泛使用生長(zhǎng)抑素(施他寧)或生長(zhǎng)抑素的衍生物(奧曲肽等)抑制胰腺分泌。抑肽酶(烏司他丁)對(duì)治療PE、降低重癥胰腺炎的死亡率可能有一定的效果[1,19]。

3.對(duì)癥治療 對(duì)于已出現(xiàn)PE者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用脫水劑如甘露醇、高滲糖、白蛋白等藥物以降低顱內(nèi)壓及中等劑量激素沖擊。當(dāng)然，用藥期間應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖濃度變化，避免高血糖及低血糖加重精神癥狀。對(duì)于精神癥狀嚴(yán)重的應(yīng)對(duì)癥處理，如對(duì)躁動(dòng)和伴躁狂性精神癥狀者可給地西泮或亞冬眠，必要時(shí)要應(yīng)用氯丙嗪等精神病藥物，可消除癥狀，使病人得到充分休息[20]。PE病人大多死于多系統(tǒng)器官功能衰竭(multiple systemic organ failure,MSOF)，SAP常伴有急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)，肝、腎功能不全或衰竭、心力衰竭等，在此基礎(chǔ)上再出現(xiàn)PE，更增加病人死亡的危險(xiǎn)性。故我們?cè)谂R床工作中對(duì)于SAP病人應(yīng)積極防治并發(fā)癥，防止出現(xiàn)MSOF。

4.腹腔灌洗、血液濾過(guò) 有國(guó)內(nèi)報(bào)告報(bào)道這些方法可以明顯改善中毒癥狀，對(duì)ARDS、腎衰竭、PE等均有良好的防治作用,對(duì)阻止病情發(fā)展、緩解癥狀、減少并發(fā)癥和降低死亡率已有較多共識(shí)。目前我國(guó)臨床上也應(yīng)用過(guò)這些方法，對(duì)于有腹腔感染征象的病人，循環(huán)穩(wěn)定后可行連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)治療(continue veno-venous hemofiltration，CVVH)，對(duì)于腹水量大，而無(wú)感染征象的病人可行腹腔灌洗治療[21]。CVVH具有強(qiáng)大的對(duì)流、彌散和吸附作用，能迅速降低血胰酶水平，減輕胰酶對(duì)組織器官的損傷，可得到較好的臨床效果[22]。

5.介入治療 現(xiàn)在介入治療在我們臨床中用途越來(lái)越廣泛，有文獻(xiàn)報(bào)告根據(jù)胰腺病變部位選擇性置管靶動(dòng)脈，體外泵入生長(zhǎng)抑素或其衍生物治療SAP，在理論上可直接作用于病處的原發(fā)性治療。胰頭病變時(shí)將導(dǎo)管前端插入胃十二指腸動(dòng)脈，胰體尾部病變則插入脾動(dòng)脈，全胰彌漫性病變則插入腹腔動(dòng)脈，連續(xù)用藥3～7 d后拔去導(dǎo)管，穿刺處壓迫止血并加壓包扎，不再靜脈使用生長(zhǎng)抑素。除膽源性胰腺炎伴膽道梗阻要先或同時(shí)手術(shù)外，凡急性胰腺炎，均可行介入治療，無(wú)禁忌證的SAP，越早介入治療效果越好，已經(jīng)有多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)發(fā)生，治療效果差。同時(shí)應(yīng)該還要注意每天的灌注量及速度，導(dǎo)管是否在預(yù)到達(dá)的位置，保持無(wú)菌及防治血栓，在臨床上值得推廣。通過(guò)介入治療，ARDS和PE發(fā)生率降低，病死率降低。然而并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)顯著差異，其原因不清楚，還有待繼續(xù)研究[23]。目前在實(shí)驗(yàn)研究方面有TNF-α單抗稀釋后治療小鼠的PE模型，且在治療后小鼠的血清 TNF-α較未治療小鼠的胰腺及腦組織病變程度減輕，故TNF-α單抗可能在PE的治療中對(duì)腦組織有保護(hù)作用[12]。但對(duì)單抗藥物濃度及具體機(jī)制仍需研究，目前尚無(wú)此單抗在人體上的應(yīng)用報(bào)道。

6.手術(shù)治療 雖然目前SAP手術(shù)治療較以前明顯減少，但是對(duì)于SAP存在膽道梗阻、黃疸進(jìn)行性增加、腹膜炎范圍逐漸擴(kuò)大、腹腔高壓或無(wú)法排除其他急腹癥的情況下，行手術(shù)治療是有必要的。但具體手術(shù)方式可能不同，有文獻(xiàn)報(bào)道，腹腔穿刺置管引流、胰腺被膜切開(kāi)、胰腺周圍及盆腔引流，術(shù)后灌洗這種簡(jiǎn)單手術(shù)不但可起到引流作用, 也可縮短手術(shù)創(chuàng)傷及全身麻醉時(shí)間，從而利于ARDS和PE的恢復(fù)。較為復(fù)雜的手術(shù)方式可能會(huì)增加術(shù)前并發(fā)癥的嚴(yán)重程度或出現(xiàn)新的手術(shù)并發(fā)癥，而增加病人的死亡率[24]。對(duì)于SAP并發(fā)中樞神經(jīng)異常的病人，是手術(shù)治療還是保守治療，目前大家意見(jiàn)不統(tǒng)一，有人認(rèn)為手術(shù)治療可較快緩解在PE病人的癥狀以及膿毒血癥所引起的全身反應(yīng)。手術(shù)清除胰腺壞死組織，術(shù)后引流，或因膽道梗阻而引起的急性胰腺炎行膽囊切除術(shù)加膽道探查術(shù)，相比常規(guī)保守治療，手術(shù)治療能顯著改善病人的病死率和并發(fā)癥的發(fā)生，提高治療效果[25]。

7.補(bǔ)充B族維生素 SAP也可在后期甚至在恢復(fù)期(2周以后)發(fā)生的中樞神經(jīng)異常表現(xiàn)為遲發(fā)性胰性腦病，雖然現(xiàn)在關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制不是完全清楚，但有臨床上研究表示在SAP期間常規(guī)使用B族維生素較未使用的SAP的病人，PE發(fā)病率降低，發(fā)生PE的病人使用B族維生素治療可使部分病人的PE治愈。這可能與長(zhǎng)時(shí)間缺乏B族維生素有關(guān)。經(jīng)靜脈及口服補(bǔ)充維生素B1，一般病人可于1周內(nèi)癥狀逐漸緩解或消失,但有少數(shù)仍留有神經(jīng)精神癥狀[15]。

8.其他 有研究用低分子肝素在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上研究對(duì)小鼠大腦組織的保護(hù)作用，可能低分子肝素的應(yīng)用抑制炎癥反應(yīng)的激活，從而減少腦細(xì)胞的凋亡[26]。在人體上的研究也有，具體機(jī)制不明確，治療效果值得肯定[27-28]。有些中藥，如上述的烏司他丁，除此還有燈盞花素通過(guò)抑制PKC-α活性，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕對(duì)急性出血壞死性胰腺炎大鼠腦組織的損傷[29]。有報(bào)道β-七葉皂苷鈉對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠腦病的治療有良好的效果[30]。但這些研究只停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，目前尚無(wú)應(yīng)用于人體的報(bào)道，其安全性及有效性有待深入探討。

綜上所述，PE是SAP比較少見(jiàn)但死亡率較高的并發(fā)癥，PE的發(fā)生可能是由于多種因素作用的結(jié)果，針對(duì)上述的各種發(fā)病機(jī)制，采取相對(duì)應(yīng)的治療，療效尚可。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于PE的研究較少，國(guó)外關(guān)于PE的研究大多在病例報(bào)告及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，可能與PE的發(fā)生較少有關(guān)。由于PE發(fā)病較少，目前缺少各種治療方案的療效對(duì)比性研究，且存在著個(gè)體差異性，故難以抉擇出系統(tǒng)性的治療方案。介入治療是針對(duì)病灶治療的微創(chuàng)治療，理論上治療效果很好，但實(shí)際上臨床關(guān)于介入治療這方面的研究較少，大樣本治療也較少，仍需進(jìn)一步研究。對(duì)于TNF-α單抗治療，目前也只是局限在動(dòng)物研究上，且TNF-α單抗藥物價(jià)格昂貴，關(guān)于藥物的作用濃度及對(duì)全身的影響仍需深入探討。

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Researchprogressinpathogenesis,diagnosisandtreatmentofsevereacutepancreatitiscomplicatedwithpancreaticencephalopathy

YeZi,ShenShiqiang.

DepartmentofHepatobiliary&LaparoscopicSurgery,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,China

ShenShiqiang,Email:swsw2218@hotmail.com

Pancreatic encephalopathy is one of severe complications in severe acute pancreatitis, of which the main clinical manifestations are neuropsychiatric symptoms. Pancreatic encephalopathy has high mortality and poor prognosis, and the pathogenesis is still unclear. This paper reviews the pathogenesis, diagnosis and treatment. The key for pancreatic encephalopathy is to eliminate causes, early diagnosis and early treatment.

Pancreatic encephalopathy; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

R656.1

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.06.020

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科

沈世強(qiáng)，Email : swsw2218@hotmail.com

10.3969/j.issn.1005-6483. 2003.05.054.

2017-06-08)