李 爽，王多姿，郭富強(qiáng)，△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎研究進(jìn)展

李 爽1，王多姿2，郭富強(qiáng)1，2△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎(抗NMDA受體腦炎)是一種自身免疫介導(dǎo)性腦炎，病程呈多階段進(jìn)展，臨床表現(xiàn)為急性或亞急性起病，以近記憶缺損、自主神經(jīng)功能障礙、精神行為異常及癲癇發(fā)作為特點(diǎn)?？筃MDA受體腦炎病因不明確，大多有不典型的臨床癥狀，漏診誤診率高，診斷上需要檢測(cè)血清和腦脊液抗NMDAR抗體，治療上以盡早免疫治療、合并腫瘤手術(shù)切除、支持治療，ICU監(jiān)護(hù)等，預(yù)后大多數(shù)良好，疾病可能復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)期隨訪。

抗NMDA受體腦炎；NMDAR；抗NMDAR抗體

抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎是一種突觸性自身免疫性疾病，自身抗體結(jié)合腦內(nèi)NMDAR，引起突觸改變。是主要累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)的炎性疾病。臨床表現(xiàn)以急性或亞急性起病，以近記憶缺損、自主神經(jīng)功能障礙、精神行為異常及癲癇發(fā)作為特點(diǎn)，病情可進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)昏迷、中樞性呼吸衰竭等。該病可治愈，但仍可復(fù)發(fā)，又稱為新型邊緣性腦炎。2007年Dalman[1]在此類患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗海馬和前額神經(jīng)元胞膜表達(dá)的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體，第一次提出了抗NMDA受體腦炎的診斷。文獻(xiàn)[2]還報(bào)道過AMPAR抗體、GABA(B)R抗體、GAD65抗體、VGKC抗體等引起的邊緣性腦炎。中國(guó)在2010年由北京友誼醫(yī)院劉美云等[3]首次報(bào)道此病。

1 流行病學(xué)

美國(guó)加利福利亞腦炎研究項(xiàng)目報(bào)道指出抗NMDA受體腦炎是在患病年齡不大于30歲的腦炎中更常見的疾病[4]。英國(guó)一個(gè)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)NMDAR腦炎是除不明原因腦炎、單純皰疹病毒(HSV)相關(guān)性腦炎、結(jié)核分枝桿菌腦炎、水痘帶狀皰疹病毒性腦炎、急性播散性腦脊髓炎后第六位常見腦炎[5]。但此病常合并腫瘤，其育齡期女性以畸胎瘤(占55%～90%)最常見[6，7]。文獻(xiàn)報(bào)道還有合并其他腫瘤如縱隔腫瘤、肺癌、性索間質(zhì)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌等，兒童(12歲以下)和成年男性患病常不伴腫瘤，男性合并腫瘤多為睪丸畸胎瘤和小細(xì)胞肺癌。該病合并腫瘤的患者患病與年齡、性別、種族有關(guān)[5，8]。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

目前抗NMDA受體腦炎病因不太明確?？筃MDA受體腦炎是一種免疫介導(dǎo)的疾病，該疾病女性常合并畸胎瘤，研究發(fā)現(xiàn)畸胎瘤可以觸發(fā)NMDARs，引起免疫反應(yīng)。最近研究發(fā)現(xiàn)HSV也可以觸發(fā)NMDARs，引起抗NMDA受體腦炎。NMDA受體主要由NR1和NR2亞單位組成功能二聚體，NR1亞單位結(jié)合甘氨酸和NR結(jié)合谷氨酸，兩者結(jié)合形成的受體亞基有獨(dú)特的藥理學(xué)作用、定位以及作細(xì)胞內(nèi)信使的作用。IgG自身抗體識(shí)別靶抗原NR1亞基起主要致病作用。NMDA受體有離子通道作用、興奮突觸傳遞以及神經(jīng)元毒性反應(yīng)和可塑性作用?？筃MDA受體腦炎是由NMDAR自身抗體介導(dǎo)在神經(jīng)元表面的表達(dá)減少引起，進(jìn)一步說是由于自身抗體導(dǎo)致NMDAR水平降低而不是直接的抗體阻斷；抗NMDAR抗體誘導(dǎo)突觸性NMDARs可逆的內(nèi)化引起各種臨床表現(xiàn)，而NMDARs內(nèi)化是通過抗體綁定、限制和交聯(lián)受體，以及細(xì)胞表面減少的NMDARs與抗體效價(jià)。同時(shí)NMDAR抗體可導(dǎo)致抑制性突觸數(shù)目減少以興奮海馬神經(jīng)元，突觸性NMDAR含量減少也導(dǎo)致突觸可塑性的減弱。NMDARs過度活躍引起的興奮性中毒可能是癲癇的發(fā)病機(jī)制[8～10]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 發(fā)病年齡 任何年齡均可發(fā)病，37%～40%是兒童，成年人中女性發(fā)病率70%～80%，明顯高于男性[8]。該病具有前驅(qū)癥狀，一般5天至2周，主要表現(xiàn)以病毒性感冒癥狀為主，如頭暈、頭痛、發(fā)熱、乏力等。

3.2 臨床表現(xiàn) 該病臨床主要癥狀呈多階段發(fā)展，進(jìn)行性癥狀加重。前驅(qū)癥狀后出現(xiàn)精神行為異常，如煩躁、睡眠障礙、視幻覺、妄想等。Kayser等[8]調(diào)查研究約600個(gè)抗NMDA受體腦炎病例發(fā)現(xiàn)有少數(shù)患者在初次發(fā)病和復(fù)發(fā)時(shí)以精神癥狀作為唯一臨床表現(xiàn)。隨后可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，言語障礙，認(rèn)知障礙，記憶缺失，自主神經(jīng)功能障礙，激惹，運(yùn)動(dòng)障礙，行為古怪，再進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)昏迷，聲音疼痛等刺激無反應(yīng)狀態(tài)，癲癇(包括全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性發(fā)作、局灶性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)等)，其中約3/4兒童患者有癇樣發(fā)作，成年男性初始常以癲癇發(fā)作，如果病情進(jìn)一步加重，引起中樞性通氣不足即呼吸衰竭，則需要呼吸機(jī)輔助呼吸，以及影響生命體征的并發(fā)癥，此時(shí)患者需要進(jìn)入ICU監(jiān)護(hù)治療。一項(xiàng)100例抗NMDA受體腦炎病例研究顯示，66%患者通氣不足需要?dú)夤懿骞?，時(shí)長(zhǎng)8～40周，平均8周；但兒童患者很少表現(xiàn)中樞性通氣不足[10～13]。有學(xué)者[9]將抗NMDA受體腦炎臨床表現(xiàn)分為五期，依次是前驅(qū)期、精神病期、無反應(yīng)期、不隨意運(yùn)動(dòng)期和恢復(fù)期，雖然文章說明分期沒有明確界限，但筆者仍認(rèn)為分期方法待商榷，因?yàn)榫湍壳拔墨I(xiàn)報(bào)道此病呈多樣，多階段發(fā)展，兒童和成年臨床表現(xiàn)明顯不同。

3.3 并發(fā)癥 該疾病并發(fā)癥如心臟停博，在癲癇患者中發(fā)生率0.27%；心律失常(心動(dòng)過速和心動(dòng)過緩)，在抗NMDA受體腦炎中常見，估計(jì)100個(gè)抗NMDA受體腦炎患者中有37個(gè)患者有心律失常[14]；血壓調(diào)節(jié)異常等。

4 輔助檢查

4.1 腦電圖 沒有特異性的腦電圖表現(xiàn)。腦電圖可以正常，也可能出現(xiàn)不同類型的慢波，包括彌漫性δ波、非特異性慢波、間歇性無癇樣放電的慢波；癲癇樣放電包括非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(和癲癇臨床癥狀不相符的腦電圖)；異常δ刷被認(rèn)為是抗NMDA受體腦炎的特征性表現(xiàn)[13，15，16]。

4.2 影像學(xué)檢查 頭顱CT和MRI沒有特異性表現(xiàn)。CT和MRI可無異常表現(xiàn)，頭顱MRI可表現(xiàn)為腦萎縮、非特異性腦白質(zhì)異常、左頂枕葉內(nèi)側(cè)低灌注腫脹以及皮層、皮層下、腦干、基底節(jié)、小腦可見極少的增強(qiáng)異常信號(hào)等[2，10，17]。

4.3 血清學(xué)和腦脊液檢查 ①患者血清學(xué)檢查一般無特異性。腦脊液常規(guī)中細(xì)胞數(shù)一般輕或中度增多，以淋巴細(xì)胞增多為主；蛋白質(zhì)可輕度增高，氯和糖一般正常；②腦脊液(CSF)和血清學(xué)病原學(xué)檢查HSV、巨細(xì)胞病毒(CMV)、風(fēng)疹病毒(RV)、人類皰疹病毒(EBV)等呈陰性；③CSF和血清學(xué)寡克隆區(qū)帶(OB)IgG檢測(cè)：兩者均見IgG OB(+)，提示血腦屏障破壞，常見于中樞感染或者炎性疾??；若血清IgG OB(-)，腦脊液IgG OB(+)，提示中樞系統(tǒng)內(nèi)異常免疫反應(yīng)，多見多發(fā)性硬化及其他自身免疫病，如副腫瘤綜合征；④免疫球蛋白指數(shù)：免疫球蛋白指數(shù)分析不是一項(xiàng)定性診斷的項(xiàng)目，僅提示患者鞘內(nèi)有免疫球蛋白分泌變化，主要支持神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病診斷，另外在神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病中IgG指數(shù)也可增高。⑤血清學(xué)和腦脊液檢查到抗NMDA受體抗體陽性，可作為診斷抗NMDA受體腦炎的標(biāo)準(zhǔn)。Gresa-Arribas等[18]認(rèn)為在抗NMDA受體腦炎的最初診斷測(cè)定中必須含有CSF抗體測(cè)定，只檢測(cè)血清的抗體不能做定性診斷；而且測(cè)定抗體的實(shí)驗(yàn)室方法也影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果和診斷的準(zhǔn)確性，建議采用大腦免疫組織化學(xué)和流式液相多重蛋白定量技術(shù)(CBA)兩者的聯(lián)合技術(shù)測(cè)定血清和CSF抗體。血清和CSF檢測(cè)抗NMDA受體抗體可出現(xiàn)三種結(jié)果，一種是兩者均測(cè)出抗NMDA受體抗體，這種情況下即可確診抗NMDA受體腦炎。第二種結(jié)果是血清和CSF兩者之一檢查出抗NMDA受體抗體，其一是CSF抗體陽性，血清抗體陰性，這種情況可以診斷抗NMDA受體腦炎，因?yàn)镃SF檢查抗NMDA受體抗體的敏感性比血清高，報(bào)道指出在250例抗NMDA受體腦炎患者中7%的患者用上述任何檢查方法都不能在血清中檢查出抗體，而所有抗NMDA受體腦炎患者CSF中都可以檢測(cè)出抗體；其二是血清抗NMDA受體抗體檢查陽性，而CSF抗體檢測(cè)陰性，這種情況下不能立即診斷抗NMDA受體腦炎，因?yàn)檠蹇筃MDA受體抗體可以出現(xiàn)假陽性結(jié)果以及檢查方法也可以影響血清抗體的檢測(cè)結(jié)果。第三種結(jié)果就是血清和CSF抗NMDA受體抗體檢測(cè)均呈陰性，實(shí)驗(yàn)室檢查不支持診斷。值得注意一次CSF不一定能檢測(cè)出抗體。Mangler等[19]對(duì)20例不伴有神經(jīng)功能癥狀的卵巢畸胎瘤患者進(jìn)行抗NMDAR抗體檢測(cè)，均為陰性，指出此類患者不推薦常規(guī)抗NMDAR抗體檢測(cè)。但是筆者認(rèn)為此研究樣本數(shù)量過小，尚不能說明不伴有神經(jīng)功能癥狀的卵巢畸胎瘤患者與抗NMDA受體腦炎的關(guān)系，在進(jìn)一步研究中希望能擴(kuò)大樣本數(shù)量，進(jìn)一步研究分析。

5 診斷和鑒別診斷

5.1 診斷 抗NMDA受體腦炎之前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)最新國(guó)外文獻(xiàn)綜述[20]滿足以下所有三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷為抗NMDA受體腦炎：①快速起病(病程<3個(gè)月)，伴有以下6組癥狀中的4組：異常行為或認(rèn)知功能障礙；語言功能障礙(言語減少、緘默)；癲癇；運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直/異常姿勢(shì)；意識(shí)水平下降；自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足。②至少有以下一項(xiàng)輔助檢查異常：異常腦電圖(局灶性或彌漫性慢波、癇性放電或δ波)；CSF細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶；③排除其他可能的病因。明確的抗NMDA受體腦炎：以上6組癥狀出現(xiàn)一組或多組，并伴有抗GluN1 IgG抗體，排除其他可能的病因即可診斷。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 病毒性腦炎 其中最常見的是單純皰疹病毒性腦炎。該病起病更急，1/4患者有口唇皰疹史，常有發(fā)熱、癲癇、精神神經(jīng)癥狀、不自主運(yùn)動(dòng)、意識(shí)障礙等臨床表現(xiàn)。病毒性腦炎患者未見自主神經(jīng)功能失調(diào)，而抗NMDA受體腦炎患者常見。影像學(xué)表現(xiàn)有頭部MRI在T1W可見額葉、顳葉等部位低信號(hào)，T2W見高密度異常信號(hào)。其CSF白細(xì)胞增多數(shù)高于抗NMDA受體腦炎，CSF中HSV抗體檢測(cè)陽性，抗病毒治療有效。

5.2.2 精神分裂癥 抗NMDA受體腦炎部分患者可因精神行為異常為首發(fā)或唯一癥狀[21]需要鑒別。精神分裂癥一般有家族病史，主要以精神行為異常，如環(huán)境、妄想、人格改變、認(rèn)知障礙等為臨床表現(xiàn)，一般不出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、昏迷、中樞性通氣不足等，治療上以抗精神類藥物治療有效可鑒別。

5.2.3 NMDA受體拮抗劑藥物中毒 氯胺酮、苯環(huán)己哌啶、右美沙芬等NMDA受體拮抗劑藥物中毒時(shí)表現(xiàn)出精神癥狀、癲癇、高熱與抗NMDA受體腦炎臨床癥狀相似，在長(zhǎng)時(shí)間使用此類藥物時(shí)要警惕[22]。

5.2.4 急性播散性腦脊髓膜炎(ADEM) 多見于兒童和青壯年，可有前驅(qū)癥狀，常見有皮疹2～4 d突然出現(xiàn)高熱、癇樣發(fā)作，精神異常、意識(shí)障礙、肢體偏癱、感覺障礙等臨床癥狀，抗NMDA受體腦炎一般沒有視力喪失、腦神經(jīng)麻痹、錐體征陽性，而ADEM一般無運(yùn)動(dòng)障礙。而兩者疾病在治療上相似[2，5]。

6 治療和預(yù)后

6.1 治療 抗NMDA受體腦炎治療主要依靠病因，應(yīng)積極尋找相關(guān)病因，盡可能針對(duì)病因治療。包括盡早接受免疫治療，腫瘤切除、支持治療、重癥監(jiān)護(hù)、康復(fù)鍛煉、物理治療以及預(yù)防繼發(fā)性感染并對(duì)癥治療。①一線治療：以血漿置換，靜脈輸注丙種球蛋白、大劑量類固醇激素為一線治療方案，大部分患者對(duì)一線藥物治療有良好反應(yīng)，合并腫瘤患者切除腫瘤可以提高療效和縮短療程，通常合并腫瘤患者切除腫瘤后對(duì)一線藥物治療良好。②二線治療：當(dāng)抗NMDA受體腦炎患者對(duì)一線藥物治療無明顯反應(yīng)時(shí)，可考慮二線藥物治療，包括利妥昔單抗(可按375 mg/m2體表面積計(jì)算用量)、環(huán)磷酰胺(成人常用500～1000 mg/m2)等[5，23，24]。Panzer等[25]報(bào)道一項(xiàng)472例抗NMDA受體腦炎患者中47%對(duì)一線治療無反應(yīng)，其中超過50%的患者接受二線治療，在此中78%的二線治療患者2年隨訪的臨床mRS評(píng)分達(dá)0～2分。其他治療：Liba等[26]報(bào)道1例8歲確診患兒接受一、二線免疫抑制治療沒有療效，采用靜脈注射阿倫單抗和鞘內(nèi)甲氨蝶呤聯(lián)合的免疫治療癥狀取得明顯改善；雖然這只是1例病例報(bào)道，但可以提示臨床醫(yī)師在臨床工作治療難治型抗NMDA受體腦炎患者提供藥物選擇。Hole等[27]報(bào)道1例9歲未合并腫瘤的美國(guó)黑人女孩在發(fā)病后兩年確診抗NMDAR腦炎才實(shí)行免疫治療，臨床癥狀也得到改善，說明患者晚期免疫治療依然有效。

6.2 預(yù)后 抗NMDA受體腦炎雖然一般癥狀較重，但經(jīng)合理治療預(yù)后比其他類型副腫瘤性腦炎好。好的預(yù)后因素包括不需要ICU監(jiān)護(hù)治療，早期免疫治療，早期腫瘤切除等。Gresa-Arribas等[18]研究認(rèn)為在抗NMDA受體腦炎的腦脊液抗體滴度在前四個(gè)月越早降低提示預(yù)后越好；高抗體滴度與預(yù)后不好或合并畸胎瘤有關(guān)；腦脊液抗體滴度的改變比血清抗體滴度的改變與疾病臨床癥狀復(fù)發(fā)相關(guān)性好，因此臨床上若用血清抗體滴度評(píng)估抗NMDA受體腦炎的預(yù)后是不準(zhǔn)確的，因?yàn)檠獫{置換、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)等治療方法可以是血清抗體滴度下降，而對(duì)CSF抗體滴度影響小，臨床康復(fù)后患者血清或CSF抗體仍可呈陽性，就目前研究尚未清楚抗NMDNA受體腦炎患者血清和CSF抗體滴度大小與疾病預(yù)后或復(fù)發(fā)關(guān)系程度，這應(yīng)該是今后需要進(jìn)一步研究的課題。所以評(píng)估抗NMDA受體腦炎預(yù)后如果不能獲得定期的CSF抗體滴度檢測(cè)結(jié)果，那么腦炎的臨床決策更多需要依靠結(jié)合臨床評(píng)估，而不單純依靠血清抗體滴度值或者是隨機(jī)的血清或CSF患者抗體滴度值測(cè)試結(jié)果。

綜上所述，抗NMDA受體腦炎是一種臨床癥狀進(jìn)行性發(fā)展、臨床癥狀重、可治療可復(fù)發(fā)的疾病?；颊叱＜韧眢w健康，無特殊病史，最早發(fā)現(xiàn)于畸胎瘤的年輕女性，該病合并腫瘤與患者性別、年齡有關(guān)。其主要臨床表現(xiàn)以近記憶缺損、精神行為異常、自主神經(jīng)功能障礙、及癲癇發(fā)作特點(diǎn)，病情可進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)昏迷、中樞性呼吸衰竭。診斷需要檢查到CSF和血清中NMDAR抗體陽性，應(yīng)該盡早實(shí)施免疫治療(IVIG、激素、利妥昔單抗)，排查腫瘤，發(fā)現(xiàn)腫瘤盡早手術(shù)切除，長(zhǎng)時(shí)間隨訪治療，預(yù)后一般較好。

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Research progress of anti N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis

LI Shuang，WANG Duo-zi，GUO Fu-qiang

R742

B

1672-6170(2017)02-0153-05

2016-09-23；

2016-11-24)