向騰霄，李蓬秋

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)研究進展

向騰霄，李蓬秋

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

維生素D不僅是人體必需的一種脂溶性維生素，也是一種重要的激素前體。在過去，人們對它的認識僅僅停留在對人體鈣磷代謝和骨質(zhì)鈣化的作用，近期，國內(nèi)外眾多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，維生素D還有免疫調(diào)節(jié)的作用，而其作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素，在各種甲狀腺疾病的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。本文將綜述維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)性。

維生素D；甲狀腺疾??；免疫調(diào)節(jié)

近年來，醫(yī)學(xué)界對維生素D的認識發(fā)生重大變化。過去，人們對維生素D的認識僅僅停留在對人體鈣磷代謝和骨質(zhì)鈣化的作用，卻忽略了其對全身各組織細胞均有廣泛的作用，與各種重要疾病(尤其是免疫方面)都存在著密切的關(guān)系。維生素D不僅是人體必需的一種脂溶性維生素，也是一種重要的激素前體。主要的天然維生素D有麥角骨化醇(VD2)和膽骨化醇(VD3)。目前，國內(nèi)外多項研究表明，維生素D與甲狀腺疾病有著密切的關(guān)系。本文將綜述維生素D與甲狀腺疾病的相關(guān)性。

1 維生素D的來源、代謝以及生理作用

1.1 維生素D的來源和代謝 從某種嚴格意義上講，維生素D并不是一種維生素，因為它不僅只來源于食物，如：蛋黃、動物肝臟、魚、奶等，而主要是在紫外線(UVB)照射皮膚后，由7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來。維生素D首先在肝臟中被25-羥化酶羥化為25(OH)D，然后再在腎臟以及外周組織被1-羥化酶進一步羥化成1，25(OH)2D，后者與維生素D 受體(VDR) 結(jié)合并發(fā)揮生理功能，再在24-羥化酶作用下失活，從膽汁排出。維生素D在體內(nèi)循環(huán)中最多及最穩(wěn)定的形式是25(OH)D，與血清中的維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，故通常用25(OH)D來評價人體中所含維生素D的水平。

1.2 維生素D的生理作用

1.2.1 在鈣磷代謝和骨鈣化的作用 維生素D作用于小腸、骨和腎等器官，主要生理作用是：①促進小腸黏膜對鈣和磷的吸收；②促進腎近曲小管對鈣和磷的重吸收。③對骨的影響。一方面，當(dāng)血鈣降低時， 1，25-(OH)2D與甲狀旁腺激素的協(xié)同作用下，通過破骨細胞的作用，使骨鹽溶解，從而釋放鈣、磷，維持血漿鈣、磷的正常濃度；另一方面，1，25-(O H)2D 可促進軟骨以及類骨組織的鈣化，有利于骨鹽的沉積，使骨質(zhì)堅硬。

1.2.2 對免疫功能的作用 1，25-(OH)2D在細胞免疫中起著重要的調(diào)節(jié)作用，主要是對T細胞、B細胞、單核細胞或者巨噬細胞等的功能影響以及增殖分化的影響[1]。1，25-(OH)2D能抑制CD4細胞的表達以及單核細胞相關(guān)病毒感染[2]，而且還能使外周血單核細胞向巨噬細胞分化，加強單核細胞或巨噬細胞的免疫功能[3]。當(dāng)1，25-(OH)2D缺乏時，外周血中T淋巴細胞數(shù)以及T輔助細胞數(shù)明顯降低，而T輔助細胞主要分泌細胞因子，誘導(dǎo)和增強T細胞、B 細胞以及巨噬細胞的免疫應(yīng)答能力，故T輔助細胞數(shù)的降低，使B細胞分化和成熟受阻，更導(dǎo)致了細胞免疫功能的降低，以至于機體免疫功能的降低[4]。

2 維生素D與甲狀腺疾病

2.1 毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病) Graves病是一種自身免疫性甲狀腺疾病，臨床表現(xiàn)包括：高代謝癥候群、彌漫性甲狀腺腫、眼征、皮損和甲狀腺肢端病，其中多數(shù)有高代謝癥侯群和甲狀腺腫大。Graves 的發(fā)病機制非常復(fù)雜，尚未明確。有研究認為，Graves病患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致T細胞的數(shù)量減少，使其功能降低，對B細胞的抑制減弱，進而B細胞產(chǎn)生大量的抗體，刺激促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)的生成，激發(fā)體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)[5，6]。而維生素D是通過影響T細胞分化，抑制Th1細胞反應(yīng)，促進Th1 細胞轉(zhuǎn)化為Th2細胞，抑制活性B細胞的增殖。故認為機體維生素D 缺乏可能是引起Graves 病發(fā)病的危險因素之一。有研究表明，患有Graves病的女性與健康女性的VDR基因型分布不同，其中F等位基因和FF基因型在Graves病女患者中有過度的表達[7]，更有研究發(fā)現(xiàn)，VDR的BsmI的B等位基因和ApaI多態(tài)性都與Graves 病有關(guān)[8]。Yasuda等[9]研究表明，對26例Graves病患者以及46例甲狀腺功能、TOPAb、TgAb均正常人群抽取維生素D研究，結(jié)果提示，Graves病患者組的維生素D明顯低于對照組；Misharin等[10]將缺少維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ小鼠和充足維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ 小鼠進行對照研究，結(jié)果顯示缺少維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ小鼠的Graves病患病率明顯高于對照組。國內(nèi)李元賓等[11]以40例初診Graves病女性患者為實驗組，50例年齡相仿的健康女性為對照組，抽取血清25(OH)D，結(jié)果表明，Graves病患者的維生素D水平(13±5)ng/ml明顯低于對照組(29±5)ng/ml；韓英等[12]將未經(jīng)治療的30例Graves病患者作為實驗組以及年齡相似的20例健康人群作為對照組均抽取血清25(OH)D，結(jié)果顯示，Graves病組的患者的維生素D明顯低于對照組，且Graves病組的患者的25(OH)D水平與TSH 呈正相關(guān)，與FT4、FT3、TRAb均呈負相關(guān)。上述研究均表明，Graves 病的發(fā)生發(fā)展與維生素D的水平密切相關(guān)。相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，維生素D在Graves 病中的地位會日益升高。

2.2 橋本氏甲狀腺炎 橋本氏甲狀腺炎，又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，是最常見的甲狀腺炎疾病，也是甲狀腺功能減退癥的最常見的病因。其特點是甲狀腺正常組織呈彌漫性淋巴細胞浸潤以及自身生成特異性甲狀腺抗體，最后破壞甲狀腺正常組織，導(dǎo)致甲狀腺功能異常。有研究表明，維生素D主要是通過影響橋本氏甲狀腺炎患者血中的白細胞介素來降低特異性甲狀腺抗體，從而降低橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率[13]；Tamer 等[14]選取161例橋本氏甲狀腺炎患者為實驗組以及同齡162例健康人群為對照組，檢測25(OH)D，結(jié)果表明，實驗組約92%缺乏維生素D，而健康組約63%缺乏維生素D；Misharin等[15]將缺少維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ小鼠和充足維生素D喂養(yǎng)的BALB/cJ 小鼠進行對照研究，結(jié)果顯示充足維生素D喂養(yǎng)可有效降低BALB/cJ 小鼠橋本氏甲狀腺炎的發(fā)生。宣凌燕等[16]以42 例橋本氏甲狀腺機能減退患者為實驗組以及45例年齡、性別相近的健康人群作為對照組，同時抽取維生素D，結(jié)果表明，實驗組的維生素D(17.61±8.72)ng/ml水平明顯低于對照組的(29.95±13.86)ng/ml，且實驗組的維生素D水平與TPOAb呈顯著負相關(guān)；王棟鋼等[17]以27例初診橋本氏甲狀腺炎兒童為實驗組以及17例同齡健康兒童為對照組，檢測維生素D并給予外源性維生素D干預(yù)，結(jié)果顯示，實驗組的維生素D水平顯著低于對照組。綜上所述，維生素D的缺乏與橋本氏甲狀腺炎的患病率呈正相關(guān)。但需更多的研究來證明其作用機制，探索其在預(yù)防以及治療橋本氏甲狀腺炎中的意義。

2.3 甲狀腺結(jié)節(jié) 目前甲狀腺結(jié)節(jié)在我國非常常見，尤其在碘缺乏地區(qū)，通過甲狀腺超聲檢查在普通人群中篩查，成人發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)為20%～76%[18]，但目前病因尚未明確，認為可能與飲食中缺碘、遺傳以及生活環(huán)境的污染有關(guān)，國外有研究表明，長期從事放射性工作的人群，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病較正常人群高，其中很多學(xué)者考慮跟自身免疫有較大的相關(guān)性。維生素D具有調(diào)節(jié)免疫的特性，有臨床試驗證實，維生素D有促進甲狀腺細胞凋亡的作用。國內(nèi)有臨床研究表明，維生素D的缺乏以及甲狀腺結(jié)節(jié)局部的低VDR水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的形成有關(guān)。但也有研究表明，?？诘貐^(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)患者維生素營養(yǎng)狀況與未檢出甲狀腺結(jié)節(jié)人群無異。甲狀腺結(jié)節(jié)的病因較復(fù)雜，還需設(shè)計更多大樣本、更加完善的臨床研究，探索其與維生素D之間的關(guān)系。

2.4 甲狀腺癌 甲狀腺癌是近年來增長速度最快的惡性腫瘤之一[19]，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[20]。其中，乳頭狀癌和濾泡癌占90%以上。其復(fù)發(fā)率較其他惡性腫瘤高，目前主要依靠甲狀腺超聲和組織病理活檢診斷，發(fā)病機制尚未明確，但國內(nèi)外相關(guān)研究顯示，可能與地理因素[21]、體質(zhì)指數(shù)[22]、碘的攝入量[23]、電離輻射[24]、甲狀腺自身免疫性病變[25]、遺傳、雌激素增多[26]以及維生素D水平[27]等相關(guān)。其發(fā)病與維生素D相關(guān)，可能因素有：①維生素D水平與自身免疫相關(guān)，與甲狀腺自身免疫性病變率呈負相關(guān)；②維生素D受體廣泛存在于甲狀腺、乳腺、結(jié)腸、胰腺等組織中，其有促進細胞分化和抑制細胞增殖的作用。目前維生素D水平與腫瘤的相關(guān)性在國內(nèi)外備受關(guān)注。大量流行病學(xué)研究表明，充足的維生素D水平可降低卵巢癌、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、胃癌等腫瘤的發(fā)生率[28～31]，但維生素D水平與甲狀腺癌發(fā)病率相關(guān)性的研究相對較少，且仍然存在著爭議。國內(nèi)張磊等[32]以60例甲狀腺癌患者為實驗組以及30例同齡的甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者為對照組，檢測其甲狀腺組織中的維生素D受體表達情況，結(jié)果顯示，維生素D受體在實驗組的甲狀腺組織中的表達明顯高于對照組；另一臨床研究比較維生素D受體在62例甲狀腺癌和54例癌旁正常甲狀腺的表達，結(jié)果顯示，維生素D受體在甲狀腺癌組織中的表達低于癌旁正常甲狀腺組織。目前國外對維生素D水平及其受體在甲狀腺癌組織的表達尚無研究報道。綜上，雖然維生素D在抗腫瘤方面的作用已在國內(nèi)外得到認可，但其與甲狀腺癌的相關(guān)研究較少，并且存在爭議，故需設(shè)計多個大樣本的臨床試驗，探索兩者之間的關(guān)系以及作用機制，更好地預(yù)防和治療甲狀腺癌，降低甲狀腺癌的發(fā)病率及死亡率。

綜上所述，維生素D作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素，在各種甲狀腺疾病的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用，但相關(guān)的機制尚未明確，甚至有互為矛盾的結(jié)果報道，故對維生素D水平與甲狀腺疾病的相關(guān)研究有待進一步深入的開展，以探索預(yù)防和治療甲狀腺疾病的新措施。

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Research progress of Vitamin D and thyroid disease

XIANG Teng-xiao，LI Peng-qiu

R581

B

1672-6170(2017)02-0147-03

2016-09-15；

2016-12-09)