王維嫣，曾憲容，2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院高壓氧科，四川 成都 610072)

高壓氧治療大面積腦梗死的應(yīng)用探討

王維嫣1，曾憲容1，2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院高壓氧科，四川 成都 610072)

大面積腦梗死(large hemispheric infarction，LHI)是一種高致死率、高致殘率、預(yù)后極差的疾病，給家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。高壓氧是一項(xiàng)應(yīng)用廣泛的純物理療法，在缺血性腦血管病治療中已有一定成果，但目前在LHI的治療中是否獲益尚無定論。本文通過對高壓氧治療LHI的機(jī)制、療效、安全性及可操作性等多方面的探討，討論LHI患者高壓氧治療的應(yīng)用價(jià)值。

大面積腦梗死；急性腦梗死；高壓氧治療

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科最常見疾病之一，其中尤以大面積腦梗死(large hemispheric infarction，LHI)患者的死亡率、致殘率居高不下，治療效果有限，預(yù)后極差。如今，隨著對腦血管疾病的深入研究，多樣化的治療方式成為人們研究的重點(diǎn)。自上世紀(jì)90年代以來，高壓氧(hyperbaric oxygen，HBO)醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展，在治療缺血性卒中方面已有一定研究結(jié)果，也有一些學(xué)者嘗試將其應(yīng)用在LHI領(lǐng)域。因此本文搜索總結(jié)質(zhì)量較高的相關(guān)文獻(xiàn)，以期找到LHI患者高壓氧治療的應(yīng)用證據(jù)及價(jià)值。

1 LHI的概念及流行病學(xué)調(diào)查

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科最常見疾病之一，其中尤以LHI患者的死亡率、致殘率居高不下。LHI也稱惡性大腦中動脈梗死(malignant middle cerebral artery infarction，MMCAI)，目前國內(nèi)外診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一的定論，國外通常是指梗死面積大于大腦中動脈供應(yīng)區(qū)的1/2或2/3，有或無同側(cè)大腦前循環(huán)、大腦后循環(huán)供應(yīng)區(qū)及部分基底節(jié)區(qū)梗塞[1]；國內(nèi)的主流診斷標(biāo)準(zhǔn)為按Adamas分類法，梗死面積直徑>3 cm并累及腦解剖部位的2支血管主干供應(yīng)區(qū)者為LHI；或腦梗死的面積直徑≥5 cm2，梗死累及2個(gè)以上的腦葉；還有其他部位的大面積梗死，如小腦梗死面積大于小腦面積的1/3，紋狀體內(nèi)囊區(qū)梗死灶徑線≥3 cm等[2]。腦梗死中LHI約占10%[2]，臨床表現(xiàn)常為嚴(yán)重偏癱、偏盲、偏身感覺障礙及忽視、凝視、吞咽功能障礙等，由于大面積的腦水腫導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，隨后出現(xiàn)高顱壓綜合征及意識改變，發(fā)生腦疝風(fēng)險(xiǎn)極高，從而導(dǎo)致患者死亡，不同的調(diào)查顯示死亡率在25%～80%[3]。相對年齡偏小(<60歲)的患者，因較年齡偏大、腦萎縮的患者顱內(nèi)代償空間小，死亡率更高[4]。

2 HBO治療LHI概況

在治療方面，LHI患者除了對生命功能維持的一般治療外，還需要考慮一些特異性治療方式，但都有一定優(yōu)缺點(diǎn)。靜脈溶栓[5]、動脈取栓[6]可有效幫助血管再通，但其適應(yīng)證、時(shí)間窗等限制使得只有部分患者能接受治療；去骨瓣減壓術(shù)能有效降低病死率，但對患者創(chuàng)傷大，對改善預(yù)后效果不佳[7]。LHI尋求一個(gè)全面的多學(xué)科治療是必不可少的，HBO作為無創(chuàng)、副作用小、安全有效的一種治療方式，已被人們逐漸嘗試應(yīng)用在LHI的治療領(lǐng)域中。

HBO是在環(huán)境壓力大于1.0絕對大氣壓(ATA)吸入純氧的一種物理治療方法。利用純氧治病始于1887年，Valenzuela用2ATA的純氧治療一些臨床疾??；50年代中后期，荷蘭Boerema等在HBO條件下進(jìn)行心臟直視手術(shù)，因延長了心臟停搏的安全時(shí)間使限時(shí)的手術(shù)也可從容進(jìn)行；1959年進(jìn)行“無血的生命”實(shí)驗(yàn)，將實(shí)驗(yàn)動物置于HBO下，一邊從實(shí)驗(yàn)動物的動脈放血，一邊從靜脈等量補(bǔ)容，血紅蛋白大量減少，動物卻仍能維持生命[8]；在20世紀(jì)60年代HBO進(jìn)入飛速發(fā)展的時(shí)代，并發(fā)現(xiàn)了HBO對缺血性腦血管病有良好作用，大量實(shí)踐就此展開；2013年8月，美國食品和藥物管理局宣布動脈閉塞作為HBO治療的13個(gè)具體指標(biāo)之一[9]，為HBO的進(jìn)一步發(fā)展提供了機(jī)會。

目前，HBO在腦梗死恢復(fù)期(不論梗死面積)的治療領(lǐng)域中較得到認(rèn)可及廣泛的使用[10]，但對于急性期腦梗死的應(yīng)用，2014年的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)[11]納入11個(gè)RCT研究共705例患者進(jìn)行薈萃分析，沒有得出HBO在急性期介入有確切療效的結(jié)論。在我國，一些設(shè)計(jì)較好的HBO治療急性腦梗死雙盲RCT試驗(yàn)[8；12]均報(bào)道了良好或者顯著的療效?；蛴袑?shí)驗(yàn)將溶栓后的患者送入氧艙[13]，證實(shí)了HBO可成為溶栓的一項(xiàng)有益的輔助治療。在急性LHI方面，目前已有部分研究討論，但HBO是否能最終獲益尚無定論，仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 HBO應(yīng)用于LHI機(jī)制探討

對于LHI患者，急性期治療的首要目標(biāo)在于降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，降低死亡率，其后才是神經(jīng)功能的恢復(fù)。

3.1 HBO可有效減輕腦水腫 缺血后細(xì)胞水腫與線粒體ATP泵功能障礙有很大程度的相關(guān)性。大量研究表明神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注將造成位于線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔不適當(dāng)開放，線粒體ATP代謝出現(xiàn)障礙[14，15]，ATP缺乏使得鈣-鉀泵、鈉-鉀泵的功能障礙，造成細(xì)胞持續(xù)性水腫。早期HBO治療可以幫助線粒體ATP敏感性鉀通道開放(mitoKATP)[16]，該通道的開放可抑制一系列從線粒體到細(xì)胞質(zhì)涉及調(diào)亡相關(guān)基因Bax的易位和細(xì)胞色素C釋放的過程，改善線粒體腫脹、氧代謝率及ATP在缺氧狀態(tài)下的產(chǎn)生，在早期起抗線粒體凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的重建能夠限制可溶性物質(zhì)和細(xì)胞等從血液進(jìn)入大腦，也起到減輕腦水腫的作用。一篇發(fā)表在stroke雜志上的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用HBO治療大腦中動脈梗死模型大鼠早期(缺血后3天)能夠顯著降低缺血后的BBB滲透性[17]。另一動物試驗(yàn)也證明HBO能保護(hù)BBB，減輕繼發(fā)性腦損傷[18]，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HBO治療后大鼠海馬水腫減輕，記憶功能好轉(zhuǎn)。

3.2 HBO改善血流重建 提高血氧分壓是HBO最直接的作用，氧含量增高，可快速增加梗死區(qū)域供氧，促進(jìn)代謝，補(bǔ)充能量，減少酸代謝。最近國外的的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)證明在增加吸入的氧濃度時(shí)將導(dǎo)致呼吸頻率降低，從而避免高碳酸血癥引起的血管收縮[19]。同時(shí)該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HBO下大鼠基底動脈血流信號升高40%。對于重癥患者而言，基底動脈與上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)相關(guān)，血供充足可促進(jìn)患者意識恢復(fù)更快。

3.3 HBO對抗缺血再灌注損傷 值得進(jìn)一步研究的是HBO的神經(jīng)保護(hù)作用有許多分子層面的環(huán)節(jié)，目前仍不是很清楚，因此我們考慮這是一個(gè)多重多關(guān)聯(lián)反應(yīng)綜合的效果。有研究表明，HBO有效減少嗜中性粒細(xì)胞的激活，減輕白細(xì)胞對血管的浸潤[20]；同時(shí)HBO可提高超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)等主要的抗氧化酶含量，從而增強(qiáng)清除自由基和抗氧化能力，減少再灌注對腦組織的損傷[21，22]。研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腦中動脈梗死模型上重復(fù)高頻次(每天2次，持續(xù)2～4天)的HBO治療后，缺血腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減輕，局部缺血腦組織的炎癥狀態(tài)得到改善[23]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為HBO增加了脂質(zhì)過氧化物、一氧化氮和氧自由基的產(chǎn)生，造成氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，反而加重缺血再灌注損傷，長期HBO治療(>10天)可能會加劇缺血半暗帶的過氧化損傷，破壞BBB的完整性[20]。

3.4 HBO的神經(jīng)修護(hù)作用 缺血組織血供差，外源性神經(jīng)保護(hù)劑到達(dá)組織困難，起到的作用較局限，而HBO能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和神經(jīng)生長因子(NGF)的釋放[24]；同時(shí)HBO能促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞歸巢到缺血性腦組織，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[25]。國內(nèi)的一項(xiàng)臨床研究表明急性腦梗死患者HBO治療15天后，患者腦血流量、腦血容量提高，腦血流平均通過時(shí)間、峰值時(shí)間下降，梗死體積明顯縮小[26]，提示HBO可能挽救了部分缺血半暗帶腦細(xì)胞。

3.5 HBO的其他作用 有研究顯示HBO具有保護(hù)腎臟，改善腎功能作用[8]，有輔助抗生素殺滅細(xì)菌，對抗炎癥作用[27]，對于重癥臥床患者，全身情況可能在HBO的治療下獲益。LHI患者具有較高的繼發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，而最近一項(xiàng)動物試驗(yàn)[28]證明，HBO可以在腦組織梗死后通過阻斷活性氧/硫氧還蛋白相互作用蛋白/Nod樣受體蛋白3通路(oxygen species/thioredoxin-interacting protein/Nod-like receptor protein 3 pathway)減少出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。遺憾的是上述動物實(shí)驗(yàn)缺血模型大多數(shù)為大腦中動脈梗死大鼠模型，與人體存在差異，HBO對于消除腦水腫、保護(hù)缺血細(xì)胞、神經(jīng)修護(hù)等具有潛力這點(diǎn)毋庸置疑，在其機(jī)制探索方面仍需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)。

4 HBO應(yīng)用于LHI的臨床研究

不管在國內(nèi)國外，HBO的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)依ǖ膬?nèi)容多種多樣，但應(yīng)用于LHI患者的臨床試驗(yàn)則非常保守。在1995年有一項(xiàng)設(shè)計(jì)較嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)對象為34例MMCA，27個(gè)完成治療的患者后續(xù)隨訪中發(fā)現(xiàn)HBO組無死亡，常氧組死亡1例，在6月及12月隨訪Rankin量表評分中2組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[29]，并未觀察到HBO治療的改善預(yù)后作用，但也未觀察到HBO組有明顯高壓氧相關(guān)副作用。

國內(nèi)另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，按照患者臨床神經(jīng)功能缺損程度分為輕、中、重3組，治療10天后神經(jīng)功能評分均顯示高壓氧組治療較藥物對照組治療效果好[12]，但上述試驗(yàn)并未單獨(dú)進(jìn)行組間比較，評分為重組的患者其評分標(biāo)準(zhǔn)、影像學(xué)資料沒有進(jìn)行描述。佘志峰等[30]對30例48小時(shí)內(nèi)發(fā)病的LHI患者進(jìn)行隨機(jī)分組，試驗(yàn)組行高壓氧治療，療效通過神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，結(jié)果顯示高壓氧組優(yōu)于對照組，但樣本量明顯過小。對于LHI恢復(fù)期，王愛曾等[31]發(fā)現(xiàn)高壓氧治療后，患者神經(jīng)功能缺損評分、運(yùn)動功能和ADL評分均較治療前有明顯改善，但其樣本量也較小(高壓氧組35例)。國內(nèi)也做了一些聯(lián)合治療，如HBO與亞低溫治療聯(lián)用于急性LHI患者[32]，聯(lián)合治療組共39例患者(除外了血流動力學(xué)不穩(wěn)定及繼發(fā)性腦出血患者)治療15天后的神經(jīng)功能障礙量表評分較藥物治療組高。

綜合上述試驗(yàn)來看，HBO單獨(dú)應(yīng)用于LHI高質(zhì)量臨床試驗(yàn)仍有限，HBO治療LHI的大多數(shù)試驗(yàn)的高壓氧壓力、應(yīng)用時(shí)機(jī)及療程、對照組選擇、療效評估標(biāo)準(zhǔn)、評估的時(shí)機(jī)等均不同，這些可能是造成結(jié)果不同的原因。多數(shù)證明高壓氧治療可有效改善神經(jīng)功能和致殘率的文獻(xiàn)，主要來源于亞洲國家，歐美與亞太種族差異可能導(dǎo)致療效的差異。在LHI的HBO治療方面，目前的研究樣本量小，所以可能有一定的抽樣誤差存在。遺憾的是筆者在國內(nèi)外均未搜索到文獻(xiàn)能夠單獨(dú)比較發(fā)病原因可能不同(或TOAST分型不同)的腦梗死HBO治療后組間療效是否有差異，也沒有單獨(dú)對病情輕重程度不同的患者進(jìn)行亞組分析，大多數(shù)試驗(yàn)未描述重癥患者入氧艙情況如心肺功能、是否氣管插管等。

5 HBO治療LHI的安全性及可操作性

在國外，HBO應(yīng)用于全身情況差、意識喪失的重型顱腦損傷患者有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，其中Lind[33]報(bào)道，重癥患者需要選擇能容納監(jiān)護(hù)設(shè)施和呼吸機(jī)等生命支持搶救設(shè)施的大型氧艙，允許適當(dāng)?shù)腎CU設(shè)備由隨行人員艙內(nèi)使用，艙內(nèi)人員需要經(jīng)過應(yīng)急培訓(xùn)，靜脈通道需要使用特殊的輸液泵，但同時(shí)Lind也表示對血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者需要謹(jǐn)慎評估效益及風(fēng)險(xiǎn)。Xu等[34]則表示，對于需要同時(shí)使用呼吸機(jī)進(jìn)行HBO治療的重型顱腦損傷患者，不管有沒有進(jìn)行HBO治療，氣管切開術(shù)都是影響其預(yù)后的，但是給予HBO的治療組相對對照組預(yù)后明顯得到了改善。國內(nèi)近期一項(xiàng)對LHI患者進(jìn)行HBO治療的報(bào)道中，部分帶有氣管插管的患者需要在醫(yī)護(hù)人員陪同下入氧艙，使用專用的氣管切開套管吸氧，最后所有患者在HBO治療下均獲益[35]。溶栓作為時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗死患者首選治療，如有條件在氧艙內(nèi)開展溶栓治療，可能會更有利于挽救凋亡的腦細(xì)胞、改善腦水腫，但出于溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)，及LHI的病情容易進(jìn)展等方面考慮，部分學(xué)者仍不主張艙內(nèi)溶栓[13]。

HBO治療不能算是一個(gè)完全安全的良性干預(yù)，但是嚴(yán)重的不良事件是罕見的。HBO的副作用主要表現(xiàn)在體內(nèi)含氣腔的高壓損傷(最常見的為中耳)。2000年一項(xiàng)大樣本(11376例)調(diào)查[36]顯示HBO治療的患者17%以上感耳部疼痛不適，但疼痛僅出現(xiàn)一次，并沒有出現(xiàn)咽鼓管的持續(xù)性損傷，僅3例鼓膜破裂記錄在案，沒有觀察到鼻竇、內(nèi)耳、肺的氣壓傷。國外有研究[37]對69例重型顱腦損傷患者進(jìn)行HBO治療，腦組織氧分壓較常壓氧時(shí)顯著增高，且沒有觀察到腦脊液氧中毒指標(biāo)超標(biāo)。因此，在條件良好的氧艙及艙內(nèi)有監(jiān)護(hù)、搶救設(shè)施、呼吸機(jī)的情況下，嚴(yán)格篩選血流動力學(xué)穩(wěn)定的重癥患者，HBO治療應(yīng)當(dāng)是可行且副作用小的。

6 總結(jié)

在我國急性LHI患者HBO的臨床應(yīng)用仍較少，不僅因?yàn)槟壳凹毙阅X梗死中外指南中推薦的治療并未包括HBO，更因?yàn)橹匕Y患者全身情況差，入高壓氧艙的適應(yīng)證及禁忌癥沒有一個(gè)嚴(yán)格的評判標(biāo)準(zhǔn)。HBO治療LHI有潛力、有價(jià)值，同時(shí)也具有一定風(fēng)險(xiǎn)，需要更多高質(zhì)量的臨床研究，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌癥，進(jìn)一步篩選出適合的人群。HBO治療LHI仍有很長一段路要走，我們提倡有條件的HBO治療中心對開展高壓氧治療急性腦梗死、重癥腦梗死的研究探索。

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Application of hyperbaric oxygen in the treatment of large hemispheric infarction

WANG Wei-yan，ZENG Xian-rong

R459.6；R743.33

B

1672-6170(2017)02-0119-04

2016-09-23；

2016-10-24)