莫尚堯，黃 江，吳 池，劉躍建△

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610072)

△通訊作者

介入肺臟病學在非小細胞肺癌中的診斷進展

莫尚堯1，2，黃 江2，吳 池2，劉躍建1，2△

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610072)

介入肺臟病學是利用微創(chuàng)的方式為可疑肺癌患者進行診斷和分期，目前仍處于不斷發(fā)展的學科領(lǐng)域。如熒光支氣管鏡、窄帶成像技術(shù)對發(fā)現(xiàn)早期非小細胞肺癌有一定的價值；新技術(shù)如超聲支氣管鏡、電磁導航纖維支氣管鏡、虛擬支氣管鏡可為肺癌的診斷和分期提供相關(guān)依據(jù)；此外，內(nèi)科胸腔鏡能夠在直視下觀察胸膜腔的變化并可進行胸膜壁層和(或)臟層活檢，在胸膜惡性腫瘤診斷中有重要價值。本文就介入肺臟病學的相關(guān)技術(shù)在非小細胞肺癌中的診斷進行簡要綜述。

介入肺臟病學；支氣管鏡；內(nèi)科胸腔鏡；肺癌

肺癌是全世界癌癥死亡的首要原因[1]，嚴重威脅著人類的健康和生命。然而，肺癌的高死亡率、低存活率與肺癌是否能早期診斷治療密切相關(guān)。近年來，介入肺臟病學的普及與迅速發(fā)展，對肺部疾病，特別是肺癌的早期診斷提供了更科學更直觀的依據(jù)。介入肺臟病學是一門涉及呼吸病侵入性診斷和治療操作的新興學科，其專業(yè)領(lǐng)域涉及各種呼吸系統(tǒng)疾病的診斷和分期，側(cè)重于胸部腫瘤，良、惡性氣道狹窄，胸膜疾病及肺血管性病變的治療。

1 介入肺臟病學概述

介入肺臟病學技術(shù)是以內(nèi)窺鏡作為介入工具，在人體肺臟內(nèi)進行內(nèi)窺鏡操作，更深入地進行診斷和治療的一組新技術(shù)。在2002年由歐洲呼吸學會(ERS)和美國胸科學會(ATS)共同起草的一份關(guān)于肺臟病學方面的綱領(lǐng)性文件《歐洲呼吸學會/美國胸科學會關(guān)于介入肺臟病學的聲明》[2]中將“介入肺臟病學”定義為：一門涉及呼吸病侵入性診斷和治療操作的醫(yī)學科學與技術(shù)，掌握它除了需要接受標準的呼吸病學專業(yè)訓練外，還必須接受更加專業(yè)的相關(guān)訓練，才能做出更加專業(yè)的判斷。其診治范圍側(cè)重于復雜氣道內(nèi)病變的處理，包括良、惡性病變所致的中央氣道狹窄，胸膜疾病以及肺血管病變等的診斷和治療。涉及的技術(shù)主要包括硬質(zhì)支氣管鏡檢術(shù)、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(transbronchial needle aspiration，TBNA)、自熒光支氣管鏡檢術(shù)、支氣管腔內(nèi)超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)、經(jīng)皮針吸肺活檢術(shù)、支氣管鏡介導下的激光、高頻電灼、氬等離子體凝固(argon-plasma coagulation，APC)、冷凍、氣道內(nèi)支架植入、支氣管內(nèi)近距離后裝放療、光動力治療、經(jīng)皮擴張氣管造口術(shù)、經(jīng)氣管氧氣導管置入術(shù)、內(nèi)科胸腔鏡以及影像引導的胸腔介入診療[3]。特別是近年來，諸多創(chuàng)新性診療技術(shù)不斷涌現(xiàn)，充分顯示出該學科快速發(fā)展的態(tài)勢。

2 介入肺臟病學在發(fā)現(xiàn)早期非小細胞肺癌中的技術(shù)

肺癌是世界上最常見和死亡率最高的惡性腫瘤[4]。由于肺癌早期缺乏特異性癥狀，大部分患者就診時已經(jīng)處于晚期，5年總的生存率僅為15.6%[5]。因此，早期診斷是肺癌治療的成功的關(guān)鍵。支氣管肺癌的發(fā)生發(fā)展是漸變的過程，通常要經(jīng)歷從輕度不典型增生、中度不典型增生、重度不典型增生、原位癌、侵襲性癌等多個階段，這為早期診斷肺癌提供了潛在可能性。

普通白光支氣管鏡(white light bronchoscopy，WLB)是根據(jù)支氣管黏膜改變來診斷肺癌，如管腔內(nèi)局部增生隆起、黏膜粗糙不平、充血、水腫、糜爛等；在表現(xiàn)異常部位可行活檢、針吸活檢、刷檢、灌洗等操作獲取病理標本。但其對原發(fā)于支氣管上皮內(nèi)及黏膜下的早期病灶則難以檢出，導致其對早期肺癌的陽性檢出率并不高。隨著光學和計算機技術(shù)的發(fā)展，主要用于肺癌早期篩查的自發(fā)熒光支氣管鏡(autofluorescence bronchoscopy，AFB)已經(jīng)研制，并廣泛用于臨床。AFB利用正常和異常支氣管黏膜具有不同熒光屬性，根據(jù)觀察熒光的差異來判斷是否為癌變病灶。即正常組織表現(xiàn)為綠色熒光信號，在有組織增生和原位癌(CIS)的部位，熒光輻射會減弱，并且以綠光減弱更明顯，圖像就會偏紅色。Chen等[6]在一薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)AFB在檢測肺癌和癌前病變優(yōu)于常規(guī)WLB。臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，與WLB相比AFB診斷肺癌及癌前病變具有較高的敏感性，但其特異性不高。難以區(qū)分氣道炎癥還是異常增生組織，從而限制了它減少不必要活檢的能力，因此有必要嚴格掌握AFB的適應證。AFB在中央氣道黏膜不典型增生、原位癌診斷中是一種有效的早期定性、定位診斷工具，通常與WLB聯(lián)合進行。Haussinger等[8]隨機對照多中心實驗表明，在早期肺癌診斷時，與單獨WLB檢查相比，AFB聯(lián)合WLB可將診斷的敏感性提高約1.42倍，但是特異性會降低約0.94倍。AFB聯(lián)合WLB可以作為癌前病變和早期肺癌篩查和監(jiān)測的重要手段。此外，Ye等[9]研究發(fā)現(xiàn)AFB對肺癌診斷敏感性高，有利于指導肺癌手術(shù)切除范圍，降低術(shù)后復發(fā)率。

窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging，NBI)是利用濾光器過濾內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜，其藍色光譜波長為390～445 nm，而綠色光譜波長為530～550 nm，其優(yōu)勢不僅能夠精確觀察支氣管黏膜上皮形態(tài)，還可觀察上皮血管網(wǎng)的形態(tài)[10]。血管生成鱗狀上皮異型增生(angiogenic squamous dysplasia，ASD)的特點是微血管出芽進入氣管黏膜的不典型增生細胞。ASD微血管內(nèi)的血紅蛋白會吸收大部分綠色熒光，由此引起癌前病變區(qū)呈現(xiàn)異常熒光，且同ASD血管密度異常顯著相關(guān)。Chen等[11]將NBI與AFB聯(lián)合用于中央型肺癌患者的研究，結(jié)果提示與單獨使用AFB相比，可提高AFB的特異性。隨著新型支氣管鏡成像技術(shù)的出現(xiàn)，如高倍成像支氣管鏡、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等，我們有待觀察其與NBI聯(lián)合使用帶來的新發(fā)現(xiàn)。

3 介入肺臟病學在非小細胞肺癌中診斷和分期的新技術(shù)

3.1 超聲支氣管鏡(endobronchial ultrasonography，EBUS) EBUS是將微型超聲探頭通過纖維支氣管鏡進入氣管、支氣管管腔，通過實時超聲掃描，獲得氣管、支氣管管壁各層次的組織學特征及周圍鄰近臟器的超聲圖像，從而進一步提高診斷水平。EBUS有兩種類型：徑向和線性EBUS。徑向EBUS常用于引導TBNA活檢和周圍型肺病灶的診斷；還有助于中央型肺癌支氣管壁的評估，區(qū)分早期和浸潤性肺癌；微型徑向EBUS的應用，結(jié)合導引鞘和其他指導配件，允許更小更周圍性肺病變的訪問。線性EBUS可提高TBNA在縱膈、肺門、肺內(nèi)淋巴結(jié)活檢的診斷率[12]。淋巴結(jié)性質(zhì)的確定及分期是非小細胞肺癌的診斷和治療的重心。Fernandez等[13]研究顯示，EBUS-TBNA在肺癌縱隔分期中的敏感性、特異性和陰性預測值分別為91.17%、100%和92.9%。最新美國胸科醫(yī)師對肺癌管理與治療指南中推薦EBUS檢查可作為肺癌診斷與分期的首選檢查方法[14]。食道超聲引導細針穿刺和EBUS-TBNA已被證明在肺癌診斷和分期中有很高的診斷率[15]。預測這種技術(shù)與PET-CT結(jié)合將取代手術(shù)或胸腔鏡分期成為肺癌分期的“金標準”。

3.2 電磁導航纖維支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB) ENB是一個相對較新的技術(shù)，這項技術(shù)首次被Schwarz等于2003年使用在動物模型中。目前廣泛使用的ENB系統(tǒng)是SuperDimension公司研制的InReach系統(tǒng)。InReach系統(tǒng)利用胸部CT圖像進行三維重建結(jié)構(gòu)路線圖，然后在支氣管鏡檢查過程中攜帶引導導管達到病變部位。由于引導導管頂端攜帶有電磁定位傳感器，因此可以將病變位置實時地再現(xiàn)到預先生成的肺臟3D路線圖上?；颊咛稍诖判园迳鲜沟萌靥幱谌醮艌鲋?，插入頭端帶有微傳感器的特殊彎曲導管伸入支氣管腔內(nèi)。導管可以通過旋轉(zhuǎn)準確地送達病灶所在部位進行穿刺活檢。ENB能夠獲取普通支氣管鏡無法到達的周圍型肺病變。2015年一篇Meta分析[16]，共納入15文獻，共1161個肺結(jié)節(jié)被活檢，其診斷率為59.5%～94%，計算合并的敏感性和特異性分別為82%和100%。ENB對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺癌分期上的診斷價值和安全性也有報道。Gex等[17]薈萃分析，納入了15項試驗，共1033個肺結(jié)節(jié)，ENB檢測癌癥的敏感度為71.1%(95%CI：64.6～76.8)，陰性預測值為52.1%(95%CI：43.5～60.6)，氣胸的發(fā)生率為3.1%，需要胸腔引流者為1.6%。此外，ENB還有幾個其他應用，包括放置基準標記和近距離放射治療導管，指導經(jīng)氣管和經(jīng)支氣管對縱隔淋巴結(jié)和支氣管腫塊的活檢，以及支氣管鏡下胸膜染色標記用于手術(shù)病變定位[18]。

3.3 虛擬支氣管鏡(Virtual bronchoscopy，VB) VB采用CT掃描圖像構(gòu)建一個三維計算機生成的支氣管樹的圖像。支氣管管道是由CT圖像構(gòu)成的，并顯示支氣管樹的虛擬圖像。概念上類似于上面的ENB，但技術(shù)上，沒有使用GPS導航，然而，為了達到最接近周圍病變的靶點，能順利推進活檢器械，當執(zhí)行實時支氣管鏡時，虛擬支氣管鏡產(chǎn)生的圖像與醫(yī)生執(zhí)行路徑兩者相關(guān)聯(lián)。VB需要一種成像方式來確定活檢器械的位置，因此，VB需與帶有導引鞘的CT引導的超細支氣管鏡、熒光支氣管鏡、EBUS聯(lián)合使用[19]。VB可超越狹窄的顯示區(qū)域，并采用體繪制方法顯示額外的結(jié)構(gòu)；因此，其在氣道狹窄、支氣管內(nèi)惡性腫瘤、術(shù)后支氣管并發(fā)癥的評價中有一定的價值。Radwan等[20]研究顯示，VB在支氣管腫瘤診斷中的特異性和敏感性分別為95.5%和79.5%。在訪問外周病時VB比纖維支氣管鏡有較好的診斷率，但是，CT成像可視化支氣管周圍的段支氣管是有局限性的，其圖像與解剖結(jié)果的一致性較低；因此，在許多中心限制其用于氣管及段以上支氣管。

4 內(nèi)科胸腔鏡

內(nèi)科胸腔鏡是一項侵入性操作技術(shù)，主要用于無創(chuàng)方法不能確診的胸腔積液患者的診治，能夠在直視下觀察胸膜腔的變化并可進行胸膜壁層和(或)臟層活檢，因此，這項技術(shù)的應用對肺胸膜疾病的診斷具有很重要的臨床意義。內(nèi)科胸腔鏡可直視胸部CT未顯示的胸膜小病灶并活檢，有助于治療方法的選擇及對預后的估計。內(nèi)科胸腔鏡檢查能判定胸腔積液的病因，是腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜，還是繼發(fā)于靜脈或淋巴管阻塞，或是類肺炎樣改變，并由此判定手術(shù)可行性。根據(jù)研究表明，內(nèi)科胸腔鏡在診斷胸膜惡性腫瘤準確性在70%～100%[21]。一項匯聚22個研究的結(jié)果證實內(nèi)科胸腔鏡在診斷胸膜惡性腫瘤準確性最高93%[22]。內(nèi)科胸腔鏡優(yōu)于傳統(tǒng)的盲目胸膜活檢，可進行多點采樣，是不明原因胸腔積液診斷的良好工具，尤其是惡性胸腔積液(包括原發(fā)性或繼發(fā)性)。內(nèi)科胸腔鏡操作過程是安全的，但仍是一種侵入性操作。我們應在術(shù)前充分評估其潛在風險及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，主要并發(fā)癥(膿胸、出血、切口部位的腫瘤入侵、支氣管胸膜瘺、持續(xù)性空氣泄漏、術(shù)后氣胸和肺炎等)發(fā)生率為1.8%(95%CI：1.4%～2.2%)，次要并發(fā)癥(皮下氣腫、輕微出血、皮膚手術(shù)部位感染、發(fā)熱和心房纖顫)發(fā)生率為7.3%(95%CI：6.3%～8.4%)；有經(jīng)驗的醫(yī)生單獨操作死亡率為0.35%(95%CI：0.19%～0.54%)，甚至可能更少[22]。

5 結(jié)語和展望

介入肺臟病學在非小細胞肺癌中的診療常用技術(shù)還包括經(jīng)支氣管肺活檢術(shù)(TBLB)、經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(TBNA)、經(jīng)皮肺活檢術(shù)(TTNA/B)、硬質(zhì)支氣管鏡技術(shù)等。另一些全新的技術(shù)即超細支氣管鏡技術(shù)、激光共聚焦顯微鏡技術(shù)、光學相干斷層掃描支氣管鏡技術(shù)。近年來，有報道高清晰度支氣管鏡(HD)與圖像增強技術(shù)(i-scan)相結(jié)合能更好地發(fā)現(xiàn)氣道血管微妙的異常，這些異?？赡芘c腫瘤及癌前病變相關(guān)[23]。隨著介入肺臟病學的不斷發(fā)展，其診治范圍和相關(guān)技術(shù)將逐漸擴大，在臨床醫(yī)學中的應用及作用也將日益突出，一些新技術(shù)的層出不窮；但是如何正確使用這些新技術(shù)，使之發(fā)揮最大的作用，是目前廣大醫(yī)務工作者面臨的另一重要問題。因此，需要我們介入肺臟病學的從業(yè)人員，匯同相關(guān)專業(yè)的科技人員以及衛(wèi)生行政部門通過共同的、長期不懈的努力，才能獲得較好的解決，只有這樣介入肺臟病學才能夠步入健康、快速的發(fā)展軌道。

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