楊 帆，郭曉鐘（指導(dǎo)）

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧省沈陽軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016）

中藥單體對胰腺癌抑制作用及機(jī)制研究進(jìn)展

楊 帆1，郭曉鐘（指導(dǎo)）2

（1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，遼寧 沈陽 110032；2.遼寧省沈陽軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016）

胰腺癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，在發(fā)達(dá)國家中胰腺癌的發(fā)病占惡性腫瘤第5位，在我國胰腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢［1］。胰腺癌屬中醫(yī)“伏梁”、“黃疸”、“脘痛”等范疇［2］。中藥單體是從傳統(tǒng)中藥中提取出的有效成分，因其較單味中藥或中藥復(fù)方成分單一，從而更利于進(jìn)行研究，更因其有效成分更加富集，其藥理作用及臨床療效也較單味中藥或中藥復(fù)方強(qiáng)?，F(xiàn)將中藥單體對胰腺癌的治療作用及其機(jī)制綜述如下。

1 大黃素

大黃素（Emodin）存在多種中藥如大黃、虎杖、何首烏中，具有廣泛藥理作用，特別是抗腫瘤作用，其中對胰腺癌的抑制作用在體外實驗與體內(nèi)實驗中得到驗證。有體外實驗通過建立裸鼠胰腺癌肝轉(zhuǎn)移模型及胰腺癌原位移植模型，將其隨機(jī)分成實驗組與對照組，分別給予大黃素及對照措施進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果證實了大黃素具有抗裸鼠胰腺癌肝轉(zhuǎn)移瘤的作用［3-4］。施書強(qiáng)等［5］在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)大黃素可顯著抑制胰腺癌生長和轉(zhuǎn)移，通過抑制NF-κB信號通路可能是其重要機(jī)制之一。陳亮等［6］則認(rèn)為大黃素抑制胰腺癌作用機(jī)制可能與其對抑癌基因去甲基化發(fā)揮不同程度作用相關(guān)。

2 薏苡仁油

薏苡仁油（Coix seed oil）從薏苡仁中提取出來，具有利水滲濕、健脾消腫、除痹舒筋、清熱排膿的功效。康萊特注射液是薏苡仁提取的脂質(zhì)體注射劑，主要成分為薏苡仁油。觀察發(fā)現(xiàn)，以吉西他濱化療為主，康萊特治療為輔的綜合治療，較單用西藥治療的效果好、毒副反應(yīng)少、生存質(zhì)量高［7-8］。王巨義等［9］用CCK8法及Hoechst 33258熒光染色法證實了康萊特注射液能夠?qū)σ认侔㎝iacapa-2細(xì)胞的增殖起到抑制作用，對其凋亡起到促進(jìn)作用。

3 鴉膽子素

鴉膽子素（Bruceine）是大量存在于鴉膽子中的苦木苦味素，常用作多種癌癥的治療。王兆洪等［10］發(fā)現(xiàn)鴉膽子素D在作用于胰腺癌Panc-1細(xì)胞時，其增殖與鴉膽子素D的濃度、時間呈明顯的依賴性，并且通過流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)能夠抑制Panc-1凋亡，其作用機(jī)制可能與調(diào)控蛋白Bcl-2、Bax有關(guān)。

4 蟾毒靈

蟾毒靈（Bufalin）是從蟾酥中提取出的中藥單體，具有解毒止痛、開竅醒神功效。Xin Tian等［11］實驗研究發(fā)現(xiàn)將蟾毒靈單體以100nm濃度作用于胰腺癌細(xì)胞CAPAN-2和口腔癌細(xì)胞CAL-27中時，能夠抑制細(xì)胞增殖，并可明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時此濃度時可明顯檢測到細(xì)胞DNA損傷，并認(rèn)為其機(jī)制可能是通過激活JNK信號通路，下調(diào)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)而實現(xiàn)的促細(xì)胞凋亡。胡強(qiáng)等［12］也通過體外實驗得到蟾毒靈是通過激活JNK信號通路來促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞凋亡的實驗結(jié)果，但其機(jī)制為下調(diào)Survivin mRNA的表達(dá)，。李梅影等［13］卻在胰腺癌細(xì)胞CAPAN-2中得到與之不同的結(jié)果，蟾毒靈雖能夠抑制細(xì)胞增殖，但通過流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測到蟾毒靈能夠誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯而非誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

5 木犀草素

木犀草素（Luteolin）是一種天然黃酮類物質(zhì)，廣泛存在于多種中藥如野菊花、金銀花、紫蘇中，具有抗癌、抗菌、抗炎、祛痰等作用。Xince huang等［14］人發(fā)現(xiàn)木犀草素作用于胰腺癌細(xì)胞PANC-1和SW1990后對其細(xì)胞活性及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）呈現(xiàn)出明顯的濃度依賴性的抑制作用，且能夠抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）分泌物及胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步探究分子機(jī)制時發(fā)現(xiàn)木犀草素可以使磷酸化的STAT3信號通路失效，并且能夠抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞EMT及MMP分泌物，影響對胰腺癌細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移。

6 苦參堿

苦參堿（Sophocarpidine）是從豆科植物苦參中提取出來，具有清熱燥濕、祛風(fēng)解毒功效。何春游等［15］實驗研究發(fā)現(xiàn)苦參堿對人胰腺癌細(xì)胞CFPAC-1增殖有抑制作用，通過流式細(xì)胞檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)苦參堿有較好的誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡的作用，在Western blot中檢測到1.00mg/ mL苦參堿作用于胰腺癌細(xì)胞CFPAC-124 h后對Ptch、Smo、Gli-l、Bcl-2蛋白表達(dá)量具有不同程度的抑制作用，由于Ptch、Smo、Gli-l、Bcl-2基因?qū)儆贖edgehog（Hh）信號通路成員，故認(rèn)為苦參堿作用于胰腺癌細(xì)胞所產(chǎn)生的促進(jìn)凋亡的作用可能通過影響Hh信號通路的激活，抑制Bcl-2的表達(dá)而實現(xiàn)。

7 烏索酸

烏索酸（Ursonic acid）又名熊果酸、烏蘇酸，存在于自然界多種植物中，以枇杷葉中含量較多，具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗腫瘤功效。Sahdeo Prasad等［16］在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)將人胰腺癌細(xì)胞Panc-28原位植入裸鼠中，造模成功后使裸鼠口服烏索酸可抑制腫瘤的生長及增強(qiáng)吉西他濱的抗胰腺癌的敏感性，并且聯(lián)合使用兩種藥物后可抑制癌細(xì)胞向遠(yuǎn)端的肝脾轉(zhuǎn)移。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)烏索酸可抑制胰腺癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡、抑制NF-κB and STAT3的活性，在免疫組化實驗中發(fā)現(xiàn)標(biāo)記增殖的核抗原Ki-67及標(biāo)記微血管密度分子CD31在烏索酸與吉西他濱聯(lián)合使用作用下表達(dá)量明顯降低，烏索酸對胰腺癌細(xì)胞抑制作用可能與這些在腫瘤組織中的炎癥性轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)。

8 雷公藤甲素

雷公藤甲素（Triptolide）從雷公藤中提取出來，具有祛風(fēng)濕、通絡(luò)止痛、解毒功效。盛健等［17］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可降低PANC-1細(xì)胞中胰腺癌干細(xì)胞標(biāo)志的表達(dá)CD+44、CD+24CD+133及ALDH1+表達(dá)，通過體外細(xì)胞球體形成實驗及NOD小鼠體內(nèi)成瘤實驗，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素作用于CD+44、CD+24、ESA+PANC-1細(xì)胞后鏡下克隆計數(shù)明顯減少，對于NOD/SCID小鼠雷公藤甲素可抑制移植瘤生長，移植瘤體積及質(zhì)量都較對照組縮小更明顯，實驗結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。喬志新等［18］實驗中顯示雷公藤甲素作用于胰腺癌細(xì)胞BxPC-3和PANC-1后可抑制其增殖、促進(jìn)凋亡，通過羅丹明123和DCFHDA染色方法測定線粒體通透性增強(qiáng)，同時免疫印跡實驗檢測凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2下調(diào)、Bax上調(diào)，認(rèn)為雷公藤甲素可能通過增強(qiáng)線粒體通透性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

9 冬凌草素

冬凌草素（Oridonin）是從冬凌草中提取出來，具有清熱解毒、消炎止痛、健胃活血功效。周黎明等［19］體外實驗中發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素能夠抑制胰腺癌SW1990細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡，在與吉西他濱聯(lián)合使用時作用效果優(yōu)于對照組及單獨使用組，其機(jī)制可能是通過下調(diào)NF-κB基因及其下游XIAP基因?qū)崿F(xiàn)。

10 姜黃素

姜黃素（Curcumin）是從姜黃中提取得到，具有破血行氣、通經(jīng)止痛功效。陳龍佩等［20］實驗發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制胰腺癌細(xì)胞生長，并且通過Transwell小室進(jìn)行人工重組基底膜（Matrigel）的侵襲轉(zhuǎn)移。實驗發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制其轉(zhuǎn)移，但具體機(jī)制不清。龐慧芳等［21］在實驗中發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制胰腺癌PANC-1細(xì)胞在經(jīng)過TGF-β1誘導(dǎo)后產(chǎn)生的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）作用，即姜黃素通過抑制胰腺癌細(xì)胞EMT過程從而抑制其轉(zhuǎn)移。

11 蝙蝠葛酚性堿

蝙蝠葛酚性堿（P h e n o l i c a l k a l o i d s f r o m menispermum dauricum）是從蝙蝠葛中提取出來，具有清熱解毒、消腫利咽功效。周忠光等［22］通過裸鼠皮下異位移植瘤實驗發(fā)現(xiàn)給予蝙蝠葛酚性堿藥物組腫瘤生長收到抑制，并提取裸鼠成瘤組織進(jìn)行免疫印記實驗得到p53蛋白表達(dá)明顯下降，認(rèn)為這種抑制作用可能會與p53基因相關(guān)。劉宏等［23］同樣應(yīng)用裸鼠皮下異位移植瘤實驗，分別觀察給藥組與對照組在光鏡與電鏡下裸鼠腫瘤形態(tài)差異改變，給予蝙蝠葛根性堿可以明顯改善腫瘤病理形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)。魏冬梅等［24］通過裸鼠皮下異位移植瘤實驗后發(fā)現(xiàn)Gli－1蛋白在對照組中高表達(dá)，而蝙蝠葛根性堿組表達(dá)水平有所降低，認(rèn)為蝙蝠葛根性堿抑制裸鼠異位瘤的生長是與抑制Hedgehog信號通路的激活有關(guān)。

12 白藜蘆醇

白藜蘆醇（Resveratrol）一般提取于虎杖，具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、化痰止咳的功效。秦勇等［25］實驗發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對胰腺癌細(xì)胞具有抑制作用，并且檢測到與Hedgehog（Hh）信號通路相關(guān)基因Ihh、Ptch和Smo的蛋白及mRNA表達(dá)水平均降低，認(rèn)為這種抑制作用與Hedgehog（Hh）信號通路相關(guān)。李偉等［26］實驗發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對于胰腺癌細(xì)胞的表皮細(xì)胞生長因子（EGFR）具有明顯的抑制作用，并且檢測到凋亡相關(guān)基因Caspase3和Caspase7剪切體形成及抗凋亡因子Mcl-1下調(diào)，而對于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）沒有明顯抑制，實驗顯示白藜蘆醇對正常細(xì)胞的生存沒有影響，對胰腺癌細(xì)胞通過抗凋亡蛋白的抑制而產(chǎn)生抑制作用。

13 和厚樸酚

和厚樸酚（Honokiol）從厚樸中提取出來，具有溫中、下氣、燥濕、消痰功效。實驗研究發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚對胰腺癌細(xì)胞增殖具有抑制作用，對其凋亡具有促進(jìn)作用，并且能夠增強(qiáng)對吉西他濱的藥物敏感性，降低胰腺癌細(xì)胞對吉西他濱耐藥性，分子機(jī)制上和厚樸酚能夠抑制核因子NF－κB、p65蛋白入核，同時抑制IκB－α磷酸化和IκB－α蛋白降解，即通過抑制NF－κB通路的激活產(chǎn)生抗胰腺癌作用及增強(qiáng)吉西他濱治療效果［27-28］。

14 其 它

還有如淫羊藿次苷Ⅱ，知母皂苷AⅢ，甲基蓮心堿，紅景天苷等中藥單體也有相關(guān)報道。潘會君等［29］實驗研究發(fā)現(xiàn)在PANC-1皮下移植瘤模型中，羊藿次苷Ⅱ、知母皂苷AⅢ、甲基蓮心堿、紅景天苷用于實驗治療組，通過免疫組化及RT-PCR實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)淫羊藿次苷Ⅱ、甲基蓮心堿、紅景天苷作用不明顯，而知母皂苷AⅢ能夠抑制腫瘤生長，并且VEGF mRNA和VEGF蛋白表達(dá)下降，其抑制機(jī)制可能與VEGF基因相關(guān)。

15 小 結(jié)

胰腺癌由于發(fā)病隱匿，多數(shù)初次診斷時已屬晚期，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會。近年來，以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案雖然部分提高了臨床療效，但由于獲得性耐藥使治療后期效果降低。中藥單體作為胰腺癌輔助治療藥物有很好的療效，可增強(qiáng)放化療的治療效果，并減少其副作用。在體外試驗中藥單體對胰腺癌的作用多能夠抑制其增殖、促進(jìn)其凋亡而實現(xiàn)抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移，臨床觀察與體內(nèi)實驗同樣證實了這一點。抑制機(jī)制主要是通過NF-κB信號通路、JNK信號通路、STAT3信號通路、Hedgehog（Hh）信號通路及下游分子，抑制胰腺癌細(xì)胞EMT、增強(qiáng)線粒體通透性而發(fā)揮作用的。正如中藥單體自身的獨特優(yōu)點，從多方面、多靶點調(diào)整人體陰陽平衡、驅(qū)邪補(bǔ)正，中藥單體對胰腺癌的作用機(jī)制也猶如多條信號通路組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，仍需進(jìn)一步的研究探索其更多的作用機(jī)制，才能使中藥單體更多的應(yīng)用于胰腺癌的治療。

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