北京市藥品審評(píng)中心（100061）羅立宇 于震 焦立功

1 法規(guī)依據(jù)

《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進(jìn)一步規(guī)范藥品注冊(cè)受理工作的通知》附件：藥品注冊(cè)形式審查補(bǔ)充要求中“四，關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)（八）《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4中藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)第20項(xiàng)涉及藥品實(shí)際生產(chǎn)地址變更的，申請(qǐng)人應(yīng)按照《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》附件‘第二部分生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓’中‘5.藥學(xué)研究資料’的技術(shù)要求補(bǔ)充提供相應(yīng)研究資料?！?/p>

2 申報(bào)資料要求

2.1 藥品批準(zhǔn)證明文件及附件 藥品批準(zhǔn)證明性文件及其附件的復(fù)印件，包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件等。附件指上述批件的附件，如藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽樣稿及其他附件。

2.2 證明性文件 《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。申請(qǐng)的中藥制劑中如包含按批準(zhǔn)文號(hào)管理的原料藥的應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書等復(fù)印件。還應(yīng)提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》或者《進(jìn)口包裝材料和容器注冊(cè)證》復(fù)印件。

2.3 藥品說明書和標(biāo)簽樣稿及詳細(xì)修訂說明。

2.4 藥學(xué)研究資料

2.4.1 詳細(xì)說明生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后處方組成、藥材基原、藥材產(chǎn)地、藥材前處理（包括炮制）以及制法中的藥用輔料等內(nèi)容的一致性。

2.4.2 工藝研究資料的一般要求 詳細(xì)說明場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法的一致性，不應(yīng)發(fā)生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。同時(shí)要考慮生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，生產(chǎn)規(guī)模的變化超出轉(zhuǎn)讓方原規(guī)模十倍或小于原規(guī)模十分之一的，應(yīng)當(dāng)重新對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證資料連同申報(bào)資料一并提交。

2.4.3 提供的藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與藥品批準(zhǔn)證明文件附件中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，同時(shí)要進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證研究。

2.4.4 樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書 生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)的各3批樣品，按照已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。

2.4.5 藥物穩(wěn)定性研究資料 要對(duì)3批樣品進(jìn)行3～6個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并與地址變更前藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。穩(wěn)定性申報(bào)資料應(yīng)包括：①供試品的品名、規(guī)格、劑型、批號(hào)、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。②試驗(yàn)條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對(duì)濕度、直接接觸藥品的包裝材料和容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀。③穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測(cè)方法和指標(biāo)的限度要求。④在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般以表格的方式表示，可附相應(yīng)的圖譜。⑤凡以具體數(shù)值表達(dá)的檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)。⑥應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，并得出相應(yīng)的結(jié)論

2.4.6 直接接觸藥品的包裝材料和容器不得變更，并同時(shí)提交執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告書。

3 目前審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問題

①工作原理未改變的前提下，部分生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)變更，或生產(chǎn)規(guī)模變更，或工藝參數(shù)的調(diào)整，或輔料級(jí)別變更等未進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗(yàn)證研究。②質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法未進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證研究。③未進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)的各3批樣品的產(chǎn)品質(zhì)量分析，并根據(jù)分析結(jié)果得出相應(yīng)的結(jié)論。④未進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)的各3批樣品的穩(wěn)定性對(duì)比研究，并總結(jié)分析數(shù)據(jù)變化。⑤包材供應(yīng)商變更，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證研究。

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的變更會(huì)引起生產(chǎn)工藝、批量、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備等方面的差異，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)行變更生產(chǎn)場(chǎng)地的工藝驗(yàn)證研究工作，以期重現(xiàn)原地址的藥品質(zhì)量，切實(shí)做好地址變更工作。