周為靜，陳 玲

·前沿進展·

貝達喹啉治療耐藥結(jié)核病的研究進展

周為靜，陳 玲

耐藥結(jié)核病是全球結(jié)核病控制規(guī)劃面臨的主要挑戰(zhàn)，需要采用二線抗結(jié)核藥物治療，但治療效果并不十分理想，故亟須研究和開發(fā)新型抗結(jié)核藥物。貝達喹啉(bedaquiline)是過去40多年中美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療耐藥結(jié)核病的第一種藥物，該藥能有效提高耐藥結(jié)核病的臨床療效及縮短治療時間。本文綜述了貝達喹啉治療耐藥結(jié)核病的作用機制、臨床試驗、不良反應(yīng)和藥物-藥物相互作用及耐藥機制的研究進展，以提高臨床對貝達喹啉的認識。

耐藥結(jié)核??；貝達喹啉；綜述

最新《全球結(jié)核病報告》指出，2015年全球范圍內(nèi)新發(fā)結(jié)核病人數(shù)為1 000萬，耐藥結(jié)核病人數(shù)為58萬，目前僅有52%的耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)和28%的廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)患者得到成功救治[1]。我國每年新發(fā)耐藥結(jié)核病患者約7萬例，新發(fā)耐藥結(jié)核病患者約占當年新發(fā)結(jié)核病患者的5.6%，其中僅30%的患者得到救治。耐藥結(jié)核病的治療困難，治療時間較長(24～27個月)，需聯(lián)合使用多種二線抗結(jié)核藥物，且療效欠佳、不良反應(yīng)較多、價格昂貴。一項有關(guān)XDR-TB的Meta分析結(jié)果顯示，XDR-TB患者使用二線抗結(jié)核藥物治療成功率約為44%，病死率為14%～27%[2]。因此，開發(fā)新型抗結(jié)核藥物對縮短治療時間、改善患者治療依從性、降低復發(fā)風險、降低病死率和控制耐藥結(jié)核病疫情非常重要。

近年來，10余種新型抗結(jié)核藥物處于臨床和臨床前期研究階段，這些藥物與一線、二線抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用但無交叉耐藥，其生物活性強、t1/2長、致突變率低，有助于縮短治療時間等[3]，其中最引人注意的是已被批準上市的貝達喹啉(bedaquiline)。貝達喹啉是過去40多年來美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療耐藥結(jié)核病的第一種藥物，是對目前抗結(jié)核藥物的一個補充，對印度、中國等結(jié)核病流行國家意義重大。2016年12月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準將富馬酸貝達喹啉片作為抗結(jié)核藥物，用于治療成年(≥18歲)MDR-TB患者，其有望改善MDR-TB患者的治療效果，降低我國結(jié)核病疾病負擔。本文通過檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，旨在綜述貝達喹啉治療耐藥結(jié)核病的作用機制、臨床試驗、不良反應(yīng)和藥物-藥物相互作用及耐藥機制的最新研究進展，以提高對貝達喹啉的認識、促進臨床合理用藥。

1 作用機制

貝達喹啉已被證實對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌呈弱活性，其最低抑菌藥物濃度(MIC)值>32 mg/L[2，4-5]，目前有關(guān)其對其他類型微生物(如寄生蟲和真菌等)的活性報道較少。貝達喹啉已被證實對各種各樣致病性分枝桿菌〔如結(jié)核分枝桿菌(Mtb)、麻風分枝桿菌和鳥分枝桿菌〕及非致病性分枝桿菌(如恥垢分枝桿菌)具有選擇性活性，MIC值為0.003～0.500 mg/L，其中Mtb和恥垢分枝桿菌對貝達喹啉的敏感性較高，具有0.003 mg/L的等效MIC值；貝達喹啉對敏感和耐藥Mtb菌株中的不同細菌亞群顯示出不同活性，其對復制活躍的Mtb具有高度抑菌性，在體外其MIC值為0.003～0.120 mg/L[2，4，6-7]。臨床研究顯示，貝達喹啉與主要抗結(jié)核藥物聯(lián)用可改善其滅菌活性，可使70%～100%的感染老鼠痰培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰[8-9]；用藥前14 d，貝達喹啉殺菌活性較差，但其可通過增加藥物劑量而提高殺菌活性[10-11]。

貝達喹啉的作用靶點是人體內(nèi)結(jié)核桿菌復制和傳播所需的F1/F0-ATP合酶的質(zhì)子泵寡聚亞單位c(AtpE)，F(xiàn)1/F0-ATP合酶是氧化磷酸化過程中高度保守和關(guān)鍵性酶，其利用質(zhì)子動力勢的動力學機械驅(qū)動ATP產(chǎn)生[12-13]；其具有獨特的強力和選擇性的體外抗分枝桿菌活性譜，但對哺乳動物F1/F0-ATP合酶無抑制作用[14]。RUSTOMJEE等[15]研究結(jié)果顯示，貝達喹啉治療初期，Mtb的ATP 濃度尚維持在正常水平，治療幾天后ATP濃度逐漸下降，故貝達喹啉是以時間依賴性殺菌方式發(fā)揮抗結(jié)核作用。

貝達喹啉是一種陽離子兩親性藥物，推測其抗分枝桿菌活性的主要機制可能與F1/F0-ATP合酶介導的抗分枝桿菌作用模式相關(guān)，次要機制可能與陽離子兩親性質(zhì)特別是其對膜離子轉(zhuǎn)運ATP酶的影響有關(guān)，這種機制目前尚未進一步探索[16]。

2 臨床試驗

Ⅰ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)貝達喹啉主要由肝細胞色素P4503A4同工酶代謝，故其與利福霉素類(利福平、利福噴汀及利福布汀)強力細胞色素P4503A4同工酶誘導劑聯(lián)合使用時血藥濃度降低50%，故應(yīng)避免聯(lián)合使用[17]。Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，接受貝達喹啉/背景方案和安慰劑/背景方案治療的耐藥肺結(jié)核患者治愈率分別為62%、44%，治療時間分別縮短83 d、125 d，提示貝達喹啉/背景方案可提高耐藥肺結(jié)核的臨床療效、縮短治療時間[18]。另外，CHURCHYARD等[19]進行的雙盲隨機對照試驗顯示，單藥貝達喹啉可有效預防MDR-TB、XDR-TB密切接觸者發(fā)生肺結(jié)核，且安全性較高；LEIBERT等[20]研究顯示，貝達喹啉能有效縮短活動性結(jié)核病及潛伏Mtb感染患者的治療時間；GUGLIELMETTI等[21]是在知情同意基礎(chǔ)上向35例法國MDR-TB患者提供貝達喹啉，其中19例為XDR-TB、14例為早期廣泛耐藥結(jié)核(pre-XDR-TB)，平均接受4種抗結(jié)核藥物治療，采用貝達喹啉治療6個月后，28例(占96.6%)患者痰培養(yǎng)陽性轉(zhuǎn)陰，痰培養(yǎng)陽性轉(zhuǎn)陰中值時間為85(8～235)d。SKRAHINA等[22]根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議制定了包含貝達喹啉在內(nèi)的治療方案，結(jié)果顯示186例(占94%)患者治療6個月后痰培養(yǎng)陽性轉(zhuǎn)陰，6例(占3%)患者痰培養(yǎng)仍為陽性。

3 不良反應(yīng)和藥物-藥物相互作用

貝達喹啉常見不良反應(yīng)是惡心(占30%)、關(guān)節(jié)痛(占26%)、頭痛(占22%)、出血(占14%)、胸痛(占9%)、厭食癥(占7%)和皮疹(占6%)[23]，嚴重不良反應(yīng)是血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和QT間期延長[23-24]。SKRAHINA等[22]最新研究結(jié)果顯示，135例(占68%)患者發(fā)生代謝和營養(yǎng)障礙(以高尿酸血癥最常見)，127例(占64%)患者發(fā)生肝臟疾病(以肝功能異常最常見)，93例(47%)患者發(fā)生電解質(zhì)紊亂(以低鎂血癥最常見)，80例(占41%)患者發(fā)生心臟疾病(以異常心電圖和心律失常最常見)，68例(占35%)患者發(fā)生胃腸道疾病(以惡心、嘔吐、腹痛最常見)，54例(占27%)患者發(fā)生血液和淋巴系統(tǒng)疾病(以血小板計數(shù)降低最常見)。Ⅱ期臨床試驗顯示，接受貝達喹啉/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者病死率約為12.7%，接受安慰劑/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者病死率約為2.5%[18，25]，分析死亡原因主要為呼吸道感染和非感染性疾病而非貝達喹啉毒性作用；隨后有研究顯示，與接受安慰劑/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者相比，接受貝達喹啉/背景方案治療的耐藥結(jié)核病患者病死率增加7%[26]。

貝達喹啉與其他抗結(jié)核藥物〔包括主要抗結(jié)核藥物(如利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)和二線抗結(jié)核藥物(如AZD5847、噻唑烷、惡唑烷酮、利福噴汀、利奈唑胺、氯法齊明、BTZ043和PBTZ169)〕聯(lián)合使用時具有協(xié)同作用[27]，而與另外一些抗結(jié)核藥物(如pretonamid)聯(lián)合使用時具有拮抗作用[28]；其可有效治療感染HIV的肺結(jié)核患者[26，29]，但許多抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(如依法韋侖和洛匹那韋)已被證實與其存在藥物相互作用，故需采用替代藥物(如奈韋拉平)進行替代治療[30-31]。

4 耐藥機制

目前，臨床已確定幾種貝達喹啉耐藥的分子機制，其中最主要的是兩個獨立基因突變，第1個基因是atpE，其編碼F1/F0-ATP合酶。有研究顯示，30%的耐貝達喹啉臨床分離株存在atpE突變[32-33]，atpE的第63或66位氨基酸突變可使貝達喹啉與ATP合酶C亞單位的結(jié)合能力下降[34-35]。與貝達喹啉耐藥相關(guān)的第2個基因是rv0678，其編碼Rv0678蛋白。有研究顯示，絕大多數(shù)貝達喹啉抗性突變體的rv0678基因均發(fā)生突變[32-33，36]。在南非，所有貝達喹啉抗性分離株及一些具有發(fā)展為貝達喹啉抗性(MIC增加4倍以上)潛力的分離株的rv0678基因均出現(xiàn)突變[26]。一個來自瑞士的關(guān)于貝達喹啉耐藥案例也涉及rv0678基因突變[37]。促進貝達喹啉耐藥的第2個因素是突變率，取決于臨床病變或培養(yǎng)物中細菌群體的藥代動力學，貝達喹啉培養(yǎng)物中藥物抗性發(fā)展速率為1/108 cfu/m，這種耐藥率相對較低，與利福平相當[5，36]，其細菌密度可通過慢性結(jié)核病患者肉芽腫病變獲得[38-39]。但atpE和rv0678基因哪個突變率較高仍不能明確，rv0678基因似乎是最有可能性的競爭者[26，37，40]。在目前的抗耐藥結(jié)核方案中，貝達喹啉的t1/2比其他抗結(jié)核藥物更長(4.0～5.5個月)[14，30，41]，且治療結(jié)束后其長t1/2可能有利于選擇抗性群體[42-43]。

5 小結(jié)

2012年12月，貝達喹啉被FDA批準用于治療耐藥結(jié)核??；2014年3月，貝達喹啉被歐洲藥品管理局(EMA)批準用于治療耐藥結(jié)核病，貝達喹啉是自1974年利福平之后的第一個具有新型作用機制的抗結(jié)核藥物，目前正在計劃或進行多項臨床試驗以探索采用貝達喹啉治療耐藥結(jié)核病的有效方法。STREAM試驗正在評估兩種含有貝達喹啉在內(nèi)的抗結(jié)核治療方案治療耐藥結(jié)核病的有效性，目的是開發(fā)一種全口服6個月的MDR-TB的治療方案(NCT02409290)。NIX-TB是一個于2015年初推出的Ⅲ期臨床試驗(NCT02333799)，計劃在6～9個月內(nèi)使用貝達喹啉、PA-824和利奈唑胺治療XDR-TB[44]。截至2015年10月，全世界有超過1 258例患者采用貝達喹啉治療獲益[45-49]。此外，美國國際開發(fā)署已決定在4年內(nèi)向100多個全球基金資助國家免費提供貝達喹啉[26，46，50]。

貝達喹啉的臨床益處是FDA在兩個Ⅱb期臨床試驗后給予加速批準的主要原因，常規(guī)藥物僅在Ⅲ期臨床試驗結(jié)束后才會批準上市。目前，貝達喹啉尚未在兒童、妊娠期或哺乳期婦女、肺外結(jié)核病患者、HIV病毒攜帶者或其他合并癥患者中進行研究，故上述人群在常規(guī)使用貝達喹啉前還需進一步研究[51]。

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(本文編輯：謝武英)

ProgressonBedaquilineinTreatingDrug-resistantTuberculosis

ZHOUWei-jing，CHENLing

TheSecondDepartmentofRespiratoryMedicine，theAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege，Zunyi563000，China

Correspondingauthor：CHENLing，E-mail：Lingjuncd@163.com

Drug-resistant tuberculosis is the major challenge in Global Tuberculosis Control Programme，which needs second-line anti-tuberculosis drugs，but the treatment outcome is not very ideal，so we should develop new anti-tuberculosis drugs.Bedaquiline was the first drug for drug-resistant tuberculosis that approved by FDA in the past 40 years，can effectively improve the clinical effect and shorten the curative time in treating drug-resistant tuberculosis.This paper reviewed the action mechanism，clinic trials，adverse reactions，drug-drug interaction and drug resistance mechanism of bedaquiline in treating drug-resistant tuberculosis，in order to improve the clinical acquaintance of bedaquiline.

Drug-resistant tuberculosis；Bedaquiline；Review

國家自然科學基金面上項目(81360002)

陳玲，E-mail：Lingjuncd@163.com

R 521

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.003

2017-05-23；

2017-08-19)

563000貴州省遵義市，遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸二科

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