張旭力，張麗娟

中藥對腸道黏膜免疫功能的調(diào)節(jié)

張旭力1,2，張麗娟3

腸道黏膜免疫是機(jī)體的第一道防線。當(dāng)機(jī)體腸道黏膜免疫功能紊亂時，就會產(chǎn)生腸道炎癥性疾病、消化性潰瘍及消化道腫瘤。中藥通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群平衡、淋巴因子平衡、免疫球蛋白及腸道菌群平衡來調(diào)節(jié)免疫功能，本文就中藥對腸道黏膜免疫功能的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述。

中藥；淋巴細(xì)胞；淋巴因子；免疫球蛋白；腸道菌群

0 引言

在抵御病原微生物及非己抗原機(jī)體時，腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，一般情況下，消化道不發(fā)??；但在異常情況下，可以產(chǎn)生一些疾病，如腸道性炎癥性疾病、消化性潰瘍及消化道腫瘤等。西藥對于以上疾病的治療不容樂觀，而中藥在協(xié)調(diào)機(jī)體整體平衡、增強機(jī)體免疫力(增強免疫細(xì)胞激活，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞平衡，增強巨噬細(xì)胞吞噬能力及其抗原呈遞的功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡)方面具有獨特的作用。中藥還有獨特的理化性質(zhì)及藥理特點，如具有較好的水溶性、低生物利用度，可持久停留腸道，與腸道有益菌群共同維持腸道黏膜微生態(tài)的平衡，從而維持腸道正常生理功能[1-2]。本文概述了中藥對腸道黏膜免疫功能的調(diào)節(jié)作用。

1 腸道黏膜免疫系統(tǒng)

腸相關(guān)淋巴組織及其散在的免疫細(xì)胞組成腸道黏膜免疫系統(tǒng)。腸相關(guān)淋巴組織包括組織性腸相關(guān)淋巴組織及彌散腸相關(guān)淋巴組織，前者由派氏結(jié)(PPs)、腸系膜淋巴結(jié)(MLN)及淋巴濾泡組成，為啟動腸道黏膜免疫功能的場所；后者由腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞組成，是應(yīng)答腸道黏膜免疫的場所。M細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCs)、自然殺傷性T細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞參與固有免疫，T細(xì)胞、B細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫，兩者共同維持腸道穩(wěn)態(tài)[3]。Th1、Th2、Th17及Treg等T細(xì)胞亞群由激活的T細(xì)胞分化而來。Treg/Th17平衡在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[4]。腸道黏膜中B細(xì)胞經(jīng)抗原刺激產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白可與病原體表面抗原直接結(jié)合；調(diào)節(jié)性B細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子TGF-β抑制炎性反應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答[5-6]。腸道巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞以病原相關(guān)分子模式(PAMPs)啟動固有免疫的同時，識別抗原呈遞給B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫[7]。

2 中藥對腸道黏膜免疫功能的調(diào)節(jié)

2.1 中藥對腸道淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié) 中藥可以對腸道T、B淋巴細(xì)胞的數(shù)量及亞群比例進(jìn)行調(diào)節(jié)。王青等[8]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)環(huán)磷酰胺處理過的小鼠，其PPs、MLN和脾臟(SP)中CD3淋巴細(xì)胞百分比升高，CD19淋巴細(xì)胞百分比下降，而經(jīng)過灌胃茯苓多糖后，CD3淋巴細(xì)胞百分比下降，CD19淋巴細(xì)胞百分比升高，且PPs、MLN 中CD3淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著下降，CD19細(xì)胞數(shù)量明顯上升，但在SP中以上變化不顯著。結(jié)果表明，口服茯苓多糖可以升高免疫抑制小鼠PPs、MLN中CD3+和CD19+數(shù)量，從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞平衡，但對SP調(diào)節(jié)作用并不明顯。提示口服茯苓多糖主要影響腸道黏膜免疫，而對外周免疫的影響不大。

程紹民等[9]用Ⅱ型膠原蛋白注射大鼠尾靜脈引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(CIA)，結(jié)果顯示，CD4T淋巴細(xì)胞升高，CD8T淋巴細(xì)胞下降，然而CD4/CD8下降。而經(jīng)過全蝎蜈蚣處理后，CD4、CD8T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降，CD4/CD8T淋巴細(xì)胞比值升高。因此，全蝎蜈蚣可以調(diào)節(jié)CD4/CD8T淋巴細(xì)胞比例平衡，可以有效治療CIA。

在許多變態(tài)性及自身免疫性疾病中，CD4+T細(xì)胞參與其發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局[10]。彭小青等[11]用葡聚糖酸鈉(Dextran sulfate sodium，DSS)灌腸大鼠結(jié)腸發(fā)現(xiàn)，DSS破壞結(jié)腸中Th1/Th2表達(dá)的炎性因子平衡，即升高IFN-γ的含量，降低IL-4、IL-10含量，而使用結(jié)腸寧后，血及結(jié)腸黏膜IFN-γ的含量降低，而IL-4、IL-10含量升高。因此，結(jié)腸寧通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，緩解DSS引起的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎。Treg/Th17升高減少變態(tài)反應(yīng)炎癥，其主要機(jī)制與核轉(zhuǎn)錄因子Foxp3/RORyt升高有關(guān)[12]。有報道，使用清腸化濕方后，結(jié)腸組織中Foxp3顯著表達(dá)[13]。說明清腸化濕方可能通過上調(diào)結(jié)腸組織中Foxp3表達(dá)，促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)Treg/Th17比例平衡，減輕炎癥發(fā)生發(fā)展。

2.2 中藥對腸道黏膜淋巴因子的調(diào)節(jié) 中藥可以調(diào)節(jié)抑制性淋巴因子及促炎性淋巴因子。在用膠原蛋白注射大鼠尾靜脈引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究中，發(fā)現(xiàn)使用全蝎蜈蚣后，小腸組織勻漿中的IL-4升高，且隨著全蝎蜈蚣的劑量升高而升高；同時，隨著全蝎蜈蚣的劑量升高，小腸組織勻漿中IL-10也升高，而關(guān)節(jié)損傷評分及足爪容積明顯降低[14]。然而，全蝎蜈蚣亦升高大鼠小腸組織勻漿IL-1β的量[15]?？肆_恩病是主要由CD4T細(xì)胞Th1亞群介導(dǎo)的自身性免疫疾病，TNF-α、IL-2、IFN-γ是由 Th1細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子，在炎性腸病中，其參與了腸道黏膜炎的發(fā)生、發(fā)展及結(jié)局。Liu等[16]觀察發(fā)現(xiàn)，長泰顆?？梢悦黠@抑制克羅恩病大鼠腸道黏膜的TNF-α、IL-2、IFN-γ促炎因子的表達(dá)，從而抑制炎性反應(yīng)。

2.3 對腸道黏膜免疫球蛋白的調(diào)節(jié) 腸道黏膜內(nèi)免疫球蛋白(sIgA)在抵御腸道病原微生物方面發(fā)揮重要作用。sIgA Abs與胃腸M細(xì)胞結(jié)合，呈遞給樹突狀細(xì)胞，發(fā)揮固有免疫反應(yīng)。同時sIgA與細(xì)菌結(jié)合，消滅細(xì)菌，限制了腸道黏膜炎癥的發(fā)生，保護(hù)腸道黏膜[17]。研究顯示，未用茯苓多糖的鼠糞便中，卵清白蛋白特異性免疫球蛋白A及派氏結(jié)B細(xì)胞CD80、CD86表達(dá)率比使用茯苓多糖顯著下降，暗示茯苓多糖可以升高腸道免疫球蛋白A，其機(jī)制可能為派氏結(jié)中的B淋巴細(xì)胞增殖[18]。使用板藍(lán)根多糖后無初乳仔鼠腸道sIgA+與IgG+細(xì)胞數(shù)量較正常乳鼠升高，隨著板藍(lán)根多糖濃度升高，sIgA+與IgG+細(xì)胞數(shù)量依次升高[19]。

2.4 中藥對消化系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié) 在臨床上，中藥對消化系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)已得到證實。常永芳等[20]發(fā)現(xiàn)，香菇多糖(Lentinan，LNT)聯(lián)合化療藥治療腸道惡性腫瘤，如胃癌及大腸癌患者的有效率高于單純化療藥，而且生活質(zhì)量及生存期優(yōu)于單純化療的患者。另外，常永芳等[20]通過對比具體指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，LNT可提高化療療效，減少化療藥物引起的不良反應(yīng)，緩解和腫瘤相關(guān)的臨床癥狀。梁曉東[21]使用中西醫(yī)結(jié)合灌腸法治療120例潰瘍性結(jié)腸炎患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用2個療程后，93%患者的癥狀得到明顯好轉(zhuǎn)，使用6個療程后，治愈率達(dá)70%，好轉(zhuǎn)率為23%，有效率達(dá)93%，僅有8例患者癥狀沒有得到明顯改善。

2.5 中藥對腸道細(xì)菌的調(diào)節(jié) 腸道內(nèi)存在大量有益菌及有害菌，正常情況下二者比例平衡，維持機(jī)體腸道生理功能。一旦失去平衡，機(jī)體腸道發(fā)生功能性紊亂，甚至導(dǎo)致腸道變態(tài)炎性反應(yīng)及全身性疾病發(fā)生[22]。

經(jīng)過1周黃芪多糖治療后，大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌含量升高，而腸球菌、腸桿菌含量降低，大鼠腸道菌群恢復(fù)平衡；大鼠結(jié)腸內(nèi)揮發(fā)性脂肪酸的含量升高，肝臟細(xì)菌易位得到控制[23]。研究顯示，使用四君子湯后，抗生素導(dǎo)致的腹瀉病程明顯縮短，治療效果顯著，復(fù)發(fā)率明顯降低[24]。

3 討論

綜上所述，中藥可以通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群、淋巴因子、免疫球蛋白及腸道菌群的平衡來調(diào)節(jié)腸道腫瘤、炎癥等消化系統(tǒng)疾病，但具體的作用機(jī)制尚不明確，有待深入研究。部分中藥還有一些明顯的不良反應(yīng)，還需要開發(fā)一些效果明顯、不良反應(yīng)少的藥物。對于一些自身免疫性疾病，單純使用中藥尚不能達(dá)到明顯的效果，須采用中西醫(yī)結(jié)合治療。

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Adjustment effect of the traditional Chinese medicine(TCM) on the immune function of intestinal mucosa

ZHANG Xu-li1,2,ZHANG Li-juan3

(1.School of Medical Sciences,Wuhan University,Wuhan 430071,China;2.Wuxue First People′s Hospital,Wuxue 435400,China;3.Wuxue Maternal and Child Healthcare Hospital,Wuxue 435400,China)

The intestinal mucosal immune function is the body′s first line of defense.When there is the immunity function disorder of intestinal mucosa,it can cause intestinal inflammatory diseases,peptic ulcer and gastrointestinal tumors.The traditional Chinese medicines (TCM) regulate the immune function by regulating immunoglobulins and the balance of lymphocyte subgroups,lymphatic factors and the intestinal flora.This paper reviews the effect of the traditional Chinese medicine on the immune function of intestinal mucosa.

TCM;Lymphocytes;Lymphatic factors;Immune globulins;Intestinal flora

2016-08-25

1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢 430071；2.武穴市第一人民醫(yī)院，湖北 武穴 435400；3.武穴市婦幼保健院，湖北 武穴 435400

10.14053/j.cnki.ppcr.201704030