侯禹辰，張大慶

·綜述·

血脂領(lǐng)域熱點薈萃

侯禹辰，張大慶*

近年來動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的概念得到統(tǒng)一，包括冠心病(CHD)、缺血性卒中和外周動脈粥樣硬化性疾病等。新近各國血脂異常防治指南共同提出了管理膽固醇防治ASCVD的核心理念。膽固醇在動脈粥樣硬化發(fā)病中的核心地位得到認同。本文綜述了近年血脂領(lǐng)域在遺傳學、循證醫(yī)學及藥物研發(fā)中的重要進展，并進一步闡述了科學管理膽固醇的策略。他汀類藥物仍是管理膽固醇的基石，但非他汀類藥物已取得突破性進展，聯(lián)合降脂治療是未來全面管理膽固醇、降低ASCVD風險的重要手段。

動脈粥樣硬化性心血管疾病；膽固醇；遺傳學；循證醫(yī)學；藥物治療

0 引言

近年各國血脂異常指南[1-4]統(tǒng)一了管理膽固醇防治動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的核心理念。對于膽固醇的管理，應包括所有致動脈粥樣硬化脂蛋白膽固醇，如非高密度脂蛋白膽固醇(非-HDL-c)，其包含低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)和富含三酰甘油的脂蛋白(TRL)中的膽固醇，TRL-膽固醇(TRL-c)亦參與動脈粥樣硬化的形成。總膽固醇水平的升高與TRL增加有關(guān)。近年來，全面的膽固醇管理、降低ASCVD風險，在遺傳學、新藥研發(fā)以及循證醫(yī)學領(lǐng)域均取得突破性進展?，F(xiàn)綜述如下。

1 血脂理論遺傳學新篇章

1.1 LDL-c 他汀類藥物是目前最有效的通過降低LDL-c防治ASCVD的藥物。最新研究比較了LDL-c合成與代謝相關(guān)的6個基因的9個多態(tài)性位點突變所致的低LDL-c水平與他汀類藥物降低LDL-c對臨床事件的影響，結(jié)果顯示，在LDL-c水平同樣降低的情況下，從遺傳學方面降低CHD事件風險的效果優(yōu)于他汀類藥物，說明長期降低LDL-c的重要性，也提示降LDL-c減少ASCVD事件并不完全依賴他汀。

NPC1L1蛋白是一種腸道膽固醇吸收轉(zhuǎn)運蛋白，可以使膽固醇從腸腔進入腸上皮細胞[5-6]。在7 246例歐洲、非洲和南非原住民冠心病患者和14 728例對照病例中，對NPC1L1外顯子進行測序，找到NPC1L1失活相關(guān)的突變p.(Arg405X)。在22 590例CHD患者和68 412例對照組分析顯示，攜帶該突變患者的CHD相對風險下降53%[7]。進一步對14項研究中基線特征無差異的10 464例CHD患者進行分析，發(fā)現(xiàn)攜帶NPC1L1基因多態(tài)性位點突變的患者平均LDL-c水平下降0.08 mmol/L，其CHD風險降低4.8%，攜帶HMGCR基因多態(tài)性位點突變的患者組比對照組LDL-c水平低0.09 mmol/L，CHD風險降低5.3%。同時攜帶NPC1L1和HMGCR基因多態(tài)性位點突變的患者LDL-c水平比對照組低0.17 mmol/L，相應的CHD風險顯著降低10.8%。因此，NPC1L1和HMGCR基因多態(tài)性位點突變，與較低LDL-c狀態(tài)和低CHD風險相關(guān)[8]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶(PCSK9)是一種糖蛋白，其在肝臟、腸道、腎臟有高水平的表達[9]。血液中的PCSK9可與肝細胞表面的LDL-受體(LDL-R)發(fā)生特異性結(jié)合，加速降解LDL-R，使LDL-c水平升高。當PCSK9發(fā)生無義突變時，LDL-R降解減少、LDL-c水平降低28%、罹患CHD風險下降88%[10]。

1.2 三酰甘油(TG) APOC3 功能區(qū)突變與血清TG水平及CVD風險有關(guān)。APOC3主要由肝臟合成、分泌，存在于各種脂蛋白中。APOC3 可通過抑制脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，干擾ApoE介導的TRL與肝脂酶的結(jié)合，影響TG代謝，導致高TG血癥。7項CHD人群隊列研究(110 970例)顯示，APOC3功能區(qū)突變幾率為1/150，可使TG水平下降39%，CHD發(fā)生率下降 36%[11]。兩個針對丹麥一般人群的前瞻性隊列研究-哥本哈根市心臟研究(CCHS)和哥本哈根總?cè)丝谘芯?CGPS)，共納入75 725例，年齡20～100歲，結(jié)果顯示，APOC3功能區(qū)突變時，TG水平下降44%，HDL-c升高24%，缺血性血管疾病和缺血性心臟疾病的發(fā)生率分別下降41%和 36%[12]。因此，APOC3 功能區(qū)突變與低水平的TG相關(guān)，并且降低缺血性心血管疾病的風險。針對APOC3有望成為未來TRL干預的新靶點。

2 調(diào)脂藥物治療循證新篇章

2.1 他汀長期治療安全有效 WOSCOPS(西蘇格蘭冠狀動脈預防研究)研究顯示，對男性高脂血癥患者，與安慰劑比較，應用普伐他汀(40 mg)能使冠脈事件風險降低31%，該研究開啟了他汀類藥物一級預防時代[13]。2014年AHA年會公布了WOSCOPS 20年隨訪結(jié)果，驗證了他汀長期治療的安全性和早期干預對一級預防人群的重要性。進一步證明他汀類藥物治療時，通過降低LDL-c，以某種方式改變了心血管疾病的自然病史。

2.2 聯(lián)合治療 依折麥布作用在NPC1L1蛋白，抑制腸道膽固醇吸收，與他汀類藥物聯(lián)合應用時，可使LDL-c額外降低約20%[14]。IMPROVE-IT研究[15]入選了18 144例ACS后穩(wěn)定狀態(tài)≤10 d的患者，LDL-c為50～125 mg/dL (之前服用過調(diào)脂藥物者50～100 mg/dL)，接受標準的藥物或介入治療，隨機給予辛伐他汀40 mg，或依折麥布聯(lián)合辛伐他汀10 mg/40 mg，隨訪時間至少為2年半。研究顯示，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與辛伐他汀比較，能夠顯著降低一級終點事件的發(fā)生率，進一步證實了膽固醇理論，另外，研究中依折麥布的安全性再次得到驗證[15-17]。

最新在ACC 2016年年會公布的HOPE-3研究[18]，共納入了13 000例心血管疾病中?；颊?。結(jié)果顯示，對于中危患者，降脂(瑞舒伐他汀10 mg/d)/降壓(坎地沙坦16 mg+氫氯噻嗪12.5 mg/d)聯(lián)合方案，相較于安慰劑組，能顯著降低心血管事件，使第1主要復合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中)和第2主要復合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心臟驟停復蘇、心力衰竭和動脈血運重建術(shù))分別顯著降低29%和28%，使次要復合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心臟驟停復蘇、心力衰竭、動脈血運重建和有客觀證據(jù)的缺血性心絞痛)風險降低29%。另外，單純他汀降脂治療的獲益與聯(lián)合治療組相似，而單純降壓治療僅在血壓水平較高壓組獲益。提示應依據(jù)風險程度給予降膽固醇治療。

2.3 非他汀類藥物 PCSK9抑制劑可減少LDL-R的降解，從而降低LDL-c水平。目前多個國際公司對于PCSK9抑制劑進行了研發(fā)，包括安進公司的Evolocumab (Repatha)、賽諾菲公司的Alirocumab (Praluent)(均已獲歐盟和FDA的批準)，輝瑞的Bococizumab(RN316)正進行Ⅲ期臨床研究，以上均為針劑。美國生物制藥公司Esperion的ETC-1002是口服藥物，Ⅱ期臨床結(jié)果顯示其具有良好的降脂效果。

OSLER研究[19]共入選4 465例高膽固醇血癥的高?；颊?，結(jié)果顯示，Evolocumab (Repatha)聯(lián)合LDL-c標準治療，與標準治療比較，能使LDL-c進一步降低61%，使心血管事件減少53%，且安全性良好。LONG TERM試驗入選2 341例心血管高?；颊?，應用Alirocumab聯(lián)合最大耐受劑量的他汀治療。結(jié)果顯示，LDL-c水平在第4周較安慰劑組下降62%并維持該水平，至少隨訪52周，主要終點事件(包括CHD死亡、非致死性心肌梗死、致死和非致死缺血性卒中、需住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛等)顯著降低54%[20]。與他汀相比，PCSK9單克隆抗體能夠更有效地降低LDL-c水平，降低心血管事件的發(fā)生率。

2.4 降TG治療 ISIS304801是APOC3合成的第2代反義抑制劑，可特異性沉默APOC3 mRNA，抑制肝臟APOC3的合成。3例家族性高乳糜微粒血癥患者，TG為15.9～23.5 mmol/L，皮下注射ISIS304801 300 mg，每周1次，治療13周后，血漿APOC3水平降低71%～90%，TG水平降低56%～86%[21]。Ⅱ期研究結(jié)果顯示，ISIS 304801通過選擇性反義抑制APOC3的合成，在廣泛基線水平患者中可以顯著地降低TG水平[22]。

Epanova為ω-3脂肪酸制劑，2014年5月FDA 批準了Epanova治療成人高TG 血癥[23]。一項正在進行的REDUCE-IT研究中，納入標準：年齡≥45歲，有CHD史、2型糖尿病或有至少1個危險因素，應用他汀治療后LDL-c達標，但TG水平200～500 mL/dL，共8 000例患者，隨訪4～6年，觀察主要心血管終點事件，預計今年年底完成。而STRENGTH研究預計納入28 890例他汀治療的CVD高危成人患者，應用Epanova 4 g/d或安慰劑治療，隨訪5年，進一步評估Epanova降低他汀治療后高TG所致的剩余心血管風險。

2.5 Lp(a)治療 Lp(a)是一種低密度脂蛋白樣顆粒，Lp(a)的水平可預測冠心病患者未來的心血管事件。AIM-HIGH試驗是一項前瞻性、隨機、雙盲的臨床試驗，參與者患有動脈粥樣硬化性心血管疾病且有低水平的HDL-c和高水平的TG，研究顯示，經(jīng)過他汀類藥物治療達到目標LDL-c水平后，Lp(a)仍能預測殘余的心血管疾病的風險[24]。

ISIS-APO(a)Rx作用于apo(a)mRNA 24/25外顯子的剪接位點，能夠有效降低Lp(a)水平。在ISIS-APO(a)RxⅠ期試驗中，與基線相比，100、200、300 mg劑量組ISIS-APO(a)Rx降低Lp(a)的水平，但TC、LDL-c、apoB、HDL-c、TG的平均水平變化無顯著差異。PCSK9 單克隆抗體也可改善Lp(a)指標，使Lp(a)水平下降25%～30%[25]。

2.6 升高HDL-c治療 流行病學顯示，HDL-c水平與CHD發(fā)病呈負相關(guān)。膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(RCT)的關(guān)鍵蛋白之一，當CETP受到抑制時，apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ的分解代謝受阻，HDL-c水平升高，近年來CETP抑制劑的研發(fā)受到關(guān)注，但結(jié)果不甚滿意。

2016年ACC公布了ACCELERATE試驗的結(jié)果。試驗共入選11 000例心血管風險高?；颊?，在他汀治療至少30 d后，給予CETP抑制劑Evacetrapib 130 mg，隨訪3年后，發(fā)現(xiàn)Evacetrapib可使HDL升高130%，并使LDL降低37%(降至1.4 mmol/L)，但未降低主要心血管終點事件。Evacetrapib是繼Torcetrapib和Dalcetrapib之后的另一種停止研發(fā)的CETP抑制劑。正在進行中的REVEAL試驗，入選30 000例50歲以上的阻塞性動脈疾病患者，阿托伐他汀治療后使LDL-c降至目標值，給予Anacetrapib 100 mg，隨訪4年，觀察冠狀動脈性死亡、心肌梗死或冠狀動脈血運重建等主要終點事件，預計在2017年結(jié)束。

TA-8995是一種新的CETP抑制劑，在他汀治療基礎(chǔ)上加用TA-8995 10 mg/d可進一步降低LDL-c。目前研究顯示，TA-8995可劑量依賴性地增加ApoA-Ⅰ與ApoE水平、升高HDL介導的膽固醇流出，并劑量依賴性地降低ApoB與Lp(a)水平。單藥及聯(lián)合用藥時耐受性良好[26]。TA-8995的抗動脈粥樣硬化獲益能否轉(zhuǎn)化為減少心血管事件，需要在心血管預后試驗中進一步驗證。

在缺乏充分臨床研究證據(jù)的前提下，目前國內(nèi)外指南對于降低HDL-c均建議以生活方式干預為主要治療措施。

總之，膽固醇與ASCVD的關(guān)系被遺傳學、循證醫(yī)學再次證實，確立了其在動脈粥樣硬化中的核心地位。對于膽固醇的管理，應包括LDL-c，亦包括TRL-c，他汀類藥物可降低LDL-c水平，目前長期的他汀治療仍然是安全有效的方法[27-29]。非他汀類藥物已取得突破性進展，NCP1L1抑制劑與他汀聯(lián)合，已經(jīng)得到循證醫(yī)學驗證；PCSK9抑制劑用于他汀不耐受或者服用最大劑量的他汀后LDL-c仍未達標的患者，亦開始得到循證醫(yī)學的認可；降低TG、TRL水平，有助于全面管理致動脈粥樣硬化性膽固醇，升高HDL-c水平、針對Lp(a)的新興的治療方法正在崛起；在未來，聯(lián)合降脂治療是全面有效管理膽固醇、降低ASCVD風險的重要手段。

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Advanced hot topics in lipidology

HOU Yu-chen,ZHANG Da-qing*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

At present,the concept of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) has been unified,including coronary heart disease (CHD),ischemic stroke and peripheral atherosclerotic disease,etc.In recent years,the guidelines for prevention and treatment of dyslipidemia in every country have jointly put forward the core idea:managing cholesterol to control ASCVD.The core role of cholesterol in the pathogenesis of atherosclerosis has been recognized.This paper reviewed the important advances in lipidology in the field of genetics,evidence-based medicine and drug development in recent years and further elaborates the scientific strategy in the management of cholesterol.Currently,statins remain to be the cornerstone for cholesterol management,but non-statins have made break-through advances,and combination therapy should be an important approach to managing cholesterol and reducing the risk of ASCVD in future.

Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD);Cholesterol;Genetics;Evidence-based medicine;Medication treatment

2016-09-22

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110004

國家自然科學基金資助項目(81200199)

10.14053/j.cnki.ppcr.201704027

*通信作者