王 宇，張 紅

陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實驗中心 (咸陽712046)

·綜 述·

尿路上皮癌胚抗原1 在消化系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)研究進(jìn)展*

王 宇，張 紅△

陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)科研實驗中心 (咸陽712046)

尿路上皮癌胚抗原1 (UCA1) 是發(fā)現(xiàn)于人膀胱移行細(xì)胞癌細(xì)胞系 BLZ-211 中的一個長鏈非編碼RNA(lncRNA)分子，在肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌等消化系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)普遍上調(diào)，發(fā)揮原癌基因作用，在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

Wang等[1]應(yīng)用cDNA 末端快速擴(kuò)增(Rapid amplification of cDNA ends，RACE)技術(shù)發(fā)現(xiàn)一種長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)分子在人膀胱移行細(xì)胞癌細(xì)胞系 BLZ-211 中高表達(dá)，將之命名為尿路上皮癌胚抗原1(Urothelial carcinoma antigen 1，UCA1)。UCA1定位于人類第19號染色體(19p13.12)，cDNA全長為1442bp，包括3個外顯子和2個內(nèi)含子。已有研究表明：UCA1在肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤中普遍表達(dá)，且在大多數(shù)癌組織中的表達(dá)水平高于配對癌旁組織，提示UCA1可能在消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[2,3]。

1 UCA1與肝癌 肝癌是指發(fā)生于肝臟中的惡性腫瘤，臨床上治療效果不理想、致死性強(qiáng)[4]。Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，UCA1在肝癌組織中高表達(dá)，且與肝癌的TNM分期、轉(zhuǎn)移和術(shù)后生存相關(guān)。體內(nèi)和體外實驗均證實，敲低UCA1能夠抑制肝癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。此外，UCA1能夠像內(nèi)源性海綿一樣直接結(jié)合miR-216b并降低miR-216b的表達(dá)水平。進(jìn)一步研究表明：UCA1能夠逆轉(zhuǎn)miR-216b在肝癌細(xì)胞的生長和遷移能力中的抑制效應(yīng)，其分子機(jī)制或許與抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體1(Fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1)的表達(dá)水平相關(guān)，F(xiàn)GFR1是miR-216b的靶基因，同時也是ERK信號傳導(dǎo)通路的激活劑。他們的研究表明：UCA1在肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并闡明了在肝癌中存在一種新的lncRNA- miRNA-mRNA調(diào)控通路即UCA1-miR-216b-FGFR1-ERK信號通路，這將有利于更好地闡釋肝癌的發(fā)生機(jī)制。

2 UCA1與胃癌 胃癌是消化系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，病死率高，五年生存率低，治療方法一般以常規(guī)手術(shù)為主[6]。Zheng等[7]應(yīng)用實時熒光定量PCR方法檢測了UCA1在胃癌組織和配對癌旁組織、胃癌細(xì)胞和人正常胃上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平，結(jié)果表明：UCA1在胃癌組織和胃癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于各自正常對照組。臨床病理分析表明UCA1表達(dá)上調(diào)與胃癌較差的分化程度、腫瘤大小、浸潤深度以及TNM分期密切相關(guān)。生存分析表明UCA1表達(dá)上調(diào)會降低胃癌患者的總生存率和無病生存率。以上研究表明UCA1可作為胃癌早期診斷和預(yù)后評價的一個生物標(biāo)志物。

3 UCA1與胰腺癌 胰腺癌是一種侵襲性與致死性都非常強(qiáng)的惡性腫瘤，5年生存率約為5%，早期因缺乏明顯的癥狀和體征所以診斷非常困難，而且多數(shù)患者就診時發(fā)現(xiàn)已是晚期并伴有轉(zhuǎn)移[8]。趙義等[9]研究發(fā)現(xiàn)：外源性表達(dá)UCA1能夠使胰腺癌細(xì)胞系PANC-1 中MMP14、MMP2 和 MMP9 的蛋白表達(dá)水平明顯增加，細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯增強(qiáng)，提示外源性表達(dá) UCA1 能夠促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞PANC-1的體外侵襲轉(zhuǎn)移能力。張尤歷等[10]研究發(fā)現(xiàn)：敲低UCA1 能夠使胰腺癌細(xì)胞系BxPC-3 中MMP-2 和 MMP-9 的蛋白表達(dá)水平明顯降低，細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯減弱，提示下調(diào)UCA1 能夠抑制胰腺癌細(xì)胞BxPC-3的體外侵襲轉(zhuǎn)移能力。這些結(jié)果均說明了UCA1在胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要的促進(jìn)作用。

4 UCA1與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，隨著人們的生活水平的提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率也越來越高，嚴(yán)重危害人們的生活和健康。Bian等[11]研究發(fā)現(xiàn)：UCA1在結(jié)直腸癌中高表達(dá)。體內(nèi)和體外實驗均證實，UCA1能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長。此外，UCA1能夠通過抑制凋亡來降低結(jié)直腸癌細(xì)胞對5-FU的敏感性。進(jìn)一步探討其相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)UCA1能夠結(jié)合miR-204-5p并抑制其活性。研究進(jìn)一步證實CREB1是miR-204-5p的一個新的靶基因，CREB1在結(jié)直腸癌中表達(dá)明顯上調(diào)，與生存時間呈負(fù)相關(guān)，與UCA1的表達(dá)呈正相關(guān)。他們的研究首次證實了在結(jié)直腸癌中存在一種新的UCA1-miR-204-5p-CREB1/BCL2/RAB22A信號調(diào)控通路，這將有利于更好地闡釋結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制。

5 UCA1與食管癌 食管癌患者發(fā)病早期因無明顯或特異性臨床特征，很多患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，與此相關(guān)的治療如手術(shù)、化療和放療效果均不理想，5年生存率約為15%[12]，因此尋找能夠早期診斷出食管癌患者的腫瘤標(biāo)志物迫在眉睫。Li等[13]應(yīng)用實時熒光定量PCR方法檢測了UCA1在食管癌組織和配對癌旁組織、食管癌細(xì)胞和正常食管上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平，結(jié)果表明UCA1在食管癌組織和食管癌細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于各自正常對照組。臨床病理分析表明與UCA1低表達(dá)的患者相比，UCA1高表達(dá)的患者往往具有更高的腫瘤分期和更差的預(yù)后。體外實驗證實敲低UCA1能夠使食管癌細(xì)胞的

*國家自然科學(xué)基金資助項目(81402344)

陜西中醫(yī)藥大學(xué)科研創(chuàng)新基金資助項目(14XJZR26)

UCA1 消化系統(tǒng) 腫瘤

R735

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.05.060

陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計劃項目(2015JQ8308)

陜西省教育廳科學(xué)研究計劃(自然科學(xué)專項)項目(16JK1221)

△通訊作者