于洋萬莉紅

(1.四川大學華西臨床醫(yī)學院，四川 成都 610041； 2.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理學教研室，四川 成都 610041)

綜述

治療阿爾茨海默病的藥物研究進展

于洋萬莉紅2△

(1.四川大學華西臨床醫(yī)學院，四川 成都 610041； 2.四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院藥理學教研室，四川 成都 610041)

阿爾茨海默病是一種中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，目前發(fā)病機制不明。膽堿能假說、β-淀粉樣蛋白級聯假說是研究較多、認可度相對高的發(fā)病機制。另外，Tau蛋白的異常磷酸化、興奮性氨基酸毒性、氧化應激、鈣超載、基因突變及炎癥反應也與之相關。隨著發(fā)病機制的研究，其治療藥物的研發(fā)也有較大發(fā)展。本文根據相應的發(fā)病機制，對目前阿爾茨海默病治療藥物的研究進展進行綜述。

阿爾茨海默??；β-淀粉樣蛋白；膽堿能系統(tǒng)；藥物治療

1 阿爾茨海默病發(fā)病機制概述

1.1 膽堿能假說

膽堿能假說是目前較為廣泛接受的阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease，AD)病機制，大量研究報道膽堿能系統(tǒng)的異常與AD的發(fā)生有關。該假說認為：AD患者中樞神經系統(tǒng)內膽堿能神經元減少，致使其中樞神經系統(tǒng)內膽堿能神經系統(tǒng)功能低下，AD患者發(fā)生學習記憶減退及認知障礙[1]。近年來，有較多的膽堿酯酶抑制劑治療AD便是針對于該假說而設計[2-4]。

1.2 β淀粉樣蛋白級聯假說

大量研究表明，β淀粉樣蛋白(β-Amyloid peptide，Aβ)是腦內淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)經β分泌酶與γ分泌酶水解的正常產物[5]，在腦內的異常沉積是導致AD發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。Aβ單體由不同長度分為Aβ40、Aβ42及Aβ43，正常情況下Aβ40較多。Aβ42及Aβ43含較多β片層結構，使其疏水性強，易于沉積，產生以Aβ為核心的斑塊，從而產生神經毒性[6]。其具體過程為：AD患者腦內的Aβ42/43增多，過多的Aβ42積累后聚集。Aβ42的低聚物激活小膠質細胞，引起炎癥反應[7]。一方面，Aβ沉積介導細胞凋亡，引發(fā)神經系統(tǒng)功能的紊亂[8]；另一方面，Aβ激活ROS系統(tǒng)，增加氧自由基生成，導致氧化應激損害。Aβ沉積也可通過Toll樣受體、CD14、CD36等受體引起免疫反應，導致神經功能的損傷[9]。

Aβ蛋白的降解主要涉及胰島素降解酶(Insulin-degrading enzyme，IDE)，中性內肽酶(Neutral endopeptidase，NEP)及纖維蛋白溶解酶。IDE是能夠清除胰島素及Aβ等生物活性多肽的金屬蛋白水解酶[10]。

目前有許多針對該機制而設計的藥物，主要是增加正常的Aβ40的生成，減少Aβ42的生成及促進其清除而設計的。

1.3 其它機制

除上述假說外，還有Tau蛋白假說、遺傳因素、自由基與氧化應激假說、金屬離子沉積等用以對AD的發(fā)生進行解釋。Tau蛋白可與微管蛋白結合，維持其穩(wěn)定性。同時，也可促進微管的延長。而Tau蛋白的過度磷酸化會導致其在腦中的堆積并形成神經纖維纏結(Neurofibrillary tangles，NFT)，最終導致神經元變性而發(fā)生老年癡呆[11]。此外，AD的發(fā)生還與遺傳因素有關。如載脂蛋白E基因、早老素基因、APP基因、α2巨球蛋白基因、TOMM40基因及COL25A1基因等均與AD的發(fā)生有關[12]。另外，有大量研究報道鋁等元素的沉積與AD發(fā)生相關[13]。

2 針對神經遞質的藥物

2.1 膽堿能系統(tǒng)

針對膽堿能系統(tǒng)的AD藥物可針對增加乙酰膽堿(Acetyl choline，Ach)的分泌及抑制Ach的分解而作用。目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準4種膽堿酯酶抑制藥來治療AD。它們分別是他克林、多奈哌齊、利斯的明及加蘭他敏[14]。這一類藥物通過抑制膽堿酯酶活性，減少Ach的分解，以此來改善AD患者的臨床癥狀，是臨床經典的針對阿爾茨海默病治療藥物。

他克林由于不良反應較多，現已棄用。多奈哌齊、利斯的明及加他蘭敏均為第二代可逆性中樞膽堿酯酶抑制藥。其中，加他蘭敏對于中樞神經系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶選擇性高，并且能夠增強谷氨酸受體拮抗藥美金剛的作用，產生更好的治療效果。加他蘭敏的不良反應與上述藥物類似，但其發(fā)生率較低，且大多數盡在服藥初期出現而隨后消失。進食及飲水可緩解其消化道不良反應[2]。

此外，還有美曲膦酯及石衫堿甲等乙酰膽堿酯酶抑制藥物可用于治療AD。毒蕈堿型受體激動劑(主要為M1受體激動藥)可補償膽堿能神經系統(tǒng)功能、調節(jié)APP的代謝等來治療AD[15]。目前有占諾美林、米拉美林、沙可美林等正處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗階段的藥物。

2.2 谷氨酸能系統(tǒng)

谷氨酸神經元突觸活性過高或過低均會影響神經系統(tǒng)，導致神經元受損，產生多種神經系統(tǒng)疾病。N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)具有配體門控通道和電壓門控通道特征的受體，是膽堿能神經系統(tǒng)中與突觸建立、學習記憶相關的受體[16]。NMDAR阻斷藥可以防止谷氨酸能系統(tǒng)的過度興奮或抑制來降低神經元損傷的可能性。

該類藥物的代表為第一個被FDA批準用于治療中、重度AD的藥物——美金剛。有研究證實美金剛在AD動物模型的治療中，能夠保護神經元，避免Aβ累積的毒性并減少神經元的變性壞死[17]。其他研究也證實低親和力非競爭抑制特性的美金剛與NMDAR作用：既能避免谷氨酸能系統(tǒng)過度興奮，又能保證正常的興奮傳遞，保證谷氨酸釋放后突出后神經元的興奮[18]。此外，美金剛的安全性較高，不良反應多為一過性，能夠改善中、重度AD患者的認知功能及心理狀態(tài)。但輕度患者療效不顯著[19]。

2.3 其它神經遞質的藥物

目前還有針對γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricacid，GABA)能系統(tǒng)、組胺能系統(tǒng)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamne，5-HT)等因素的藥物，大多處于臨床試驗階段。

GABA能系統(tǒng)是中樞神經系統(tǒng)中的抑制性神經系統(tǒng)，其神經遞質為GABA。GABA與GABA受體結合后通過促進Cl-的內流及Na+的外流來抑制突出后神經元的興奮，則GABA系統(tǒng)的過度興奮或抑制也會導致一系列神經系統(tǒng)功能紊亂。GABA有A、B、C三種受體。GABAB受體即存在于突觸前神經元也存在于突觸神經元上。位于突觸前神經元的GABAB受體可抑制神經遞質的產生，而位于突觸后神經元的GABAB受體則抑制神經沖動的產生。因此，GABA系統(tǒng)也可能與AD相關[20]。SGS742為一種GABAB受體拮抗劑，目前仍處于Ⅱ期臨床試驗。另外，依他唑酯作為GABAA受體拮抗劑也具有改善學習記憶功能的作用[21]。

組胺可參與免疫反應并對中樞神經系統(tǒng)產生影響。組胺受體有1-4四種，其中H3受體主要分布在中樞神經系統(tǒng)。有研究顯示，部分H3受體激活后可影響乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺及5-HT的分泌，從而影響神經系統(tǒng)[22]。故H3受體拮抗劑也可用于治療AD。有研究顯示ABT-288在有一定治療作用的同時，也有著較好的安全性[23]。另外，GSK239512可改善患者學習及記憶功能并具有良好的安全性[24]。其余大多數則為針對AD動物模型的臨床前藥物研究，如PF-03654746、GSK189254、MK-0249、JNJ-17216498等。

5-HT作為一種神經遞質被認為與認知等功能相關，曾有報道顯示中縫核5-HT通路的丟失與AD之間有一定關系[25]。5-HT受體有16種亞型，其中5-HT1A受體位于中樞神經系統(tǒng)且5-HT6受體位于紋狀體、海馬及皮質。他們均對神經系統(tǒng)有一定作用，如與攻擊性行為及其他神經遞質相關。故可用5-HT受體拮抗劑治療AD。目前有Lecozotan及處于Ⅱ期臨床試驗的SB-742457對AD有一定的療效[26-27]。

除此之外，還有部分針對腎素-醛固酮系統(tǒng)、多巴胺能系統(tǒng)、COX等因素而產生作用的藥物。

3 針對β-淀粉樣蛋白的藥物

根據β-淀粉樣蛋白級聯假說，可設計一系列AD治療藥物。該類藥物主要通過提高α分泌酶活性增強APP正常代謝、抑制β、γ分泌酶活性降低APP異常代謝引起的Aβ產生、抑制Aβ聚集及促進其清除來治療AD，其中還有包括利用免疫治療的單克隆抗體。但目前許多該類藥物均處于臨床試驗階段，暫無通過審批上市的該類藥物。

α分泌酶激活劑目前有Etazolate、Bryostatin-1及Exebry-1等。Etazolate可通過GABA受體并抑制磷酸二酯酶來提高α分泌酶活性，促進APP的正常代謝過程。Bryostatin-1則是通過激活蛋白激酶C刺激α分泌酶[28]。

β分泌酶抑制劑為較理想的AD治療靶點，可從源頭上減少APP的產生[29]。該類藥物主要有E2609、MK-8931等，現大多處于臨床研究階段。其不良反應相對較輕，是未來使用較為廣泛的藥物。

目前γ分泌酶抑制劑有Avagacestat(BMS-708163)、NIC5-15、Semagacestat(LY-450139)、MK-0752、PF-3084014、二氟酮、脲多肽模擬化合物等。其中脲多肽模擬化合物因抑制其它底物的代謝而影響Notch通路，引發(fā)胃腸道、皮膚及免疫系統(tǒng)的異常。NIC5-15的不良反應則較少且輕。

以Tramiprosate為代表的抑制Aβ聚集的藥物也是一種較為有效的藥物治療方案。此外，有利用免疫反應促進體內Aβ等產物的清除?？赏ㄟ^直接以Aβ為抗原刺激機體產生抗體的主動免疫或注射Aβ抗體的被動免疫進行治療。前者如Betabloc(AN-1792)，后者有巴匹珠單抗、蘇蘭珠單抗、Gammagard等。巴匹珠單抗位小數單克隆抗體3D6的人源化IgG1抗體，可識別Aβ完整N-末端。它能夠識別正?？扇苄訟β及聚集性的Aβ，并與之結合激活小膠質細胞進行清除。但在輕、中度AD的Ⅲ期臨床研究中未產生預期效果。蘇蘭珠單抗與巴匹珠單抗類似，是小鼠單克隆抗體266的人源化IgG1抗體。在其Ⅲ期臨床研究中也未能在認知功能及運動功能的改善上達到相應效果[30]。

4 其它藥物

在AD治療的過程中，也發(fā)現一些其他藥物對于緩解AD癥狀有一定效果。銀杏葉提取物有抗氧化作用，抑制脂質過氧化反應，防止自由基對機體的一系列損傷。銀杏葉提取物可以治療AD、提高認知能力。其不良反應少，可自行緩解消失。但其治療效果在不同研究中結果不同[31-32]。其他類抗氧化藥物有單胺氧化酶抑制劑、維生素E、維生素C及褪黑素等。

尼伐地平、尼莫地平、氟桂利嗪等鈣通道阻滯劑能減輕神經細胞內的鈣離子超載導致的神經元凋亡或退行性變，從而延緩AD的加劇。

改善腦部代謝能夠保護神經元，促進其對于氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，最終起到增強神經系統(tǒng)功能的作用。這一類藥物稱為腦代謝激活藥，且對于AD治療有一定效果。主要有腦神經肽如腦活素；麥角生物堿類如尼麥角林；GABA衍生物如吡拉西坦、茴拉西坦以及吡硫醇、都可喜等。

此外，神經保護藥如丙戊茶堿、鹽酸賴氨酸、扎利羅登等神經保護藥能夠改善癡呆癥狀，延緩AD。也有報道降脂藥、非甾體類抗炎藥等對于AD有一定的緩解及預防作用，但其作用爭議較大。

5 總結及展望

經典的針對神經遞質的藥物目前主要以M1受體激動劑為代表，有著廣泛的臨床前研究且已進入臨床試驗。而其他針對神經遞質的治療藥物大多為臨床前研究，缺乏相應的臨床數據支持。與此同時，針對β-淀粉樣蛋白的治療藥物是目前的研究熱點。該類藥物治療效果好且不良反應較少，在未來AD的治療中有著重要的地位。其他類型的癥狀緩解藥物一般與治療藥物配伍使用來提高療效，具有一定的緩解癥狀作用。

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DevelopmentofPharmacotherapeuticsinalzheimer′sdisease

Yu Yang1, Wan Li-hong2△

(1.West China Medical School, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041; 2. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

于洋，男，2014級臨床醫(yī)學五年制，Email：yuyang617@hotmail.com。

△通訊作者：萬莉紅，女，副教授，主要從事藥理學教學與科研，Email：wanlihong1976@sina.com。

2017-6-12)