陳燕萍，尹立雪

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)研究所·超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙檢查技術(shù)的研究進(jìn)展

陳燕萍1，尹立雪2 △

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)研究所·超聲心臟電生理學(xué)與生物力學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)主要由前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈構(gòu)成，是調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流阻力和維持心肌細(xì)胞正常功能的主要場所。其結(jié)構(gòu)或功能異?？梢鹋R床疾病，稱為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙?，F(xiàn)有多種技術(shù)用于檢查冠脈微循環(huán)，但沒有技術(shù)達(dá)到在體直接可視化的目的，多數(shù)是通過評估冠狀動(dòng)脈循環(huán)阻力或心肌灌注來間接評價(jià)微血管功能?，F(xiàn)就冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的檢查技術(shù)進(jìn)行探討。

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙；檢查技術(shù)；研究進(jìn)展

自上世紀(jì)50年代已來，生理學(xué)家們就認(rèn)識到適當(dāng)?shù)男募」嘧⒕S持冠狀動(dòng)脈微循環(huán)(coronary microcirculation，CM)的重要性，而近30年的研究表明，CM功能和結(jié)構(gòu)的異?？墒剐募」嘧p傷和心肌缺血，即冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction，CMD)[1]。在疑有冠狀動(dòng)脈疾病的患者中，51%的男性和54%的女性與CMD有關(guān)[2]。以下將討論可以用來評估CMD的各種侵入性和非侵入性檢查技術(shù)。

1 CM

1.1CM的結(jié)構(gòu)與功能雖然CM直徑小于500 μm，但是其心肌血供和氧消耗量卻不容忽視。冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)由心外膜動(dòng)脈(500 μm～5 mm)、前小動(dòng)脈(100～500 μm)、小動(dòng)脈(<100 μm)三部分構(gòu)成，這三部分在解剖上并沒有明確的界限[1]。相比于心外膜動(dòng)脈，后兩者不能采用血管造影術(shù)可視化觀察。在沒有冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)，心外膜血管只提供了約10%的冠狀動(dòng)脈血流阻力。盡管毛細(xì)血管及靜脈叢承納了心肌循環(huán)中約90%的血量，也僅僅提供了約10%的冠脈血流阻力。而前小動(dòng)脈與小動(dòng)脈提供的冠狀動(dòng)脈血管血流阻力共約80%，尤其是后者扮演著重要角色，其阻力為冠狀動(dòng)脈血流阻力的40%～50%[3]。

Patel等[4]根據(jù)大小、功能和主要的調(diào)節(jié)機(jī)制，將小動(dòng)脈分為三類：①直徑小于30 μm的微小動(dòng)脈，主要受代謝活動(dòng)變化的調(diào)節(jié)，當(dāng)增加代謝活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致血管舒張；②直徑40～100 μm的小動(dòng)脈，主要調(diào)節(jié)機(jī)制是依賴于血管腔內(nèi)壓力的變化，當(dāng)腔內(nèi)壓力增加會(huì)引起血管收縮，腔內(nèi)壓力減少引起代償性血管擴(kuò)張，這種壓力敏感的機(jī)制被稱為肌源性控制；③直徑100～200 μm的小動(dòng)脈，受血管內(nèi)皮依賴性舒張最突出，血流速度的增加會(huì)引起血管舒張，血流速度減少引起血管收縮。因此，在微循環(huán)中，代謝活性的增加，先使直徑小于30 μm的微小動(dòng)脈擴(kuò)張，直徑40～100 μm的小動(dòng)脈感受到血管腔內(nèi)壓力減小后發(fā)生舒張，使管腔內(nèi)血流增加，從而直徑100～200 μm的小動(dòng)脈發(fā)生舒張。代謝需求增加時(shí)，這種自我調(diào)節(jié)的機(jī)制允許一個(gè)集成的順序血管反應(yīng)激活從最小到最大的小動(dòng)脈。

1.2CMD分類與機(jī)制根據(jù)疾病發(fā)生的不同臨床情況將CMD分為四類：CMD不伴有心肌病與阻塞性冠脈疾??；CMD伴有心肌疾病無阻塞性冠脈疾??；CMD伴有阻塞性冠脈疾病無心肌疾病；醫(yī)源性CMD[5]。Herrmann等[6]將心臟移植后出現(xiàn)的CMD作為另一類型補(bǔ)充入內(nèi)。CMD有多種病理機(jī)制，而在不同的臨床情況下這些機(jī)制的重要性也有所不同[1]。這些潛在的機(jī)制，仍沒有完全弄清楚。

2 CM的檢查技術(shù)

目前由于技術(shù)有限，CM尚不能在人體內(nèi)直接檢測。且冠狀動(dòng)脈微血管的血流隨心臟的收縮和舒張運(yùn)動(dòng)變得較復(fù)雜，這使得CM功能的檢測更加不容易[7]。評估CM的方法主要分為動(dòng)物模型研究和人體研究。兩者相比，雖然前者可以在體外獲得一些重要的、基本的數(shù)據(jù)，但是其建立的模型與臨床情況畢竟不完全相同，所以獲得數(shù)據(jù)存在偏差。而后者雖說與臨床最為符合，但由于受綱常倫理的限制，其檢測方法上稍顯局限。 動(dòng)物模型研究主要現(xiàn)在主要分為以下四類：在體研究、離體心臟研究、分離冠脈、培養(yǎng)冠脈微血管細(xì)胞[8]。傅英等[9]主要應(yīng)用高頻二維灰階超聲技術(shù)，觀察健康比格犬左冠狀動(dòng)脈前降支心外膜下層心肌及心肌內(nèi)冠狀動(dòng)脈分支情況，利用流體力學(xué)原理以及心臟舒縮運(yùn)動(dòng)的特點(diǎn)分析其分支結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與CM的關(guān)系，深入認(rèn)識了心肌血流灌注的特點(diǎn)，其研究有助于進(jìn)一步了解冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能的解剖學(xué)基礎(chǔ)。Osmanski等[10]應(yīng)用極速超聲多普勒觀察羊心肌內(nèi)冠狀動(dòng)脈走行情況，對CMD的認(rèn)識又進(jìn)了一步。隨著科技的發(fā)展，未來在人體直接無創(chuàng)觀察冠狀動(dòng)脈微血管不無可能。動(dòng)物在體研究使人體研究更加具有可行性。近年來隨著科技的發(fā)展，人體內(nèi)研究發(fā)展較為迅速。依據(jù)人體研究所采用檢查方法的差異，可將其分為侵入性、非侵入性檢查兩大類。

2.1侵入性檢查

2.1.1熱稀釋法 Ganz等[11]通過連續(xù)熱稀釋法直接測量人體冠狀靜脈竇的血流量變化，可以更為客觀、準(zhǔn)確的顯示心肌血流變化情況，從而為CM的初步研究提供了重要參考。近年來熱稀釋法也可用于冠脈評價(jià)。但因其結(jié)果變異性大，且導(dǎo)管的固定有一定困難，所以近來研究較少[12]。

2.1.2冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒 (intracoronary doppler，ICD)技術(shù) ICD基于多普勒效應(yīng)，允許在單一的心外膜動(dòng)脈上直接測量冠狀動(dòng)脈血流量(coronary blood flow，CBF)速度，從而根據(jù)多普勒方程，來確定血液流動(dòng)的速度和方向，進(jìn)一步評估冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR)[3]。Wilson等最早使用了F多普勒導(dǎo)管，選擇性地測定了冠狀動(dòng)脈分支血流流速。[13]目前，ICD能得到比較滿意的冠脈血流信息。但是仍存在校零困難、信號漂移與丟失、探頭對血流的影響等缺點(diǎn)，并有潛在的并發(fā)癥，如冠狀動(dòng)脈痙攣和內(nèi)膜撕裂。

2.1.3經(jīng)食管多普勒超聲心動(dòng)圖(transesophageal Doppler echocardiography，TEE)檢查技術(shù) TEE可探及經(jīng)胸超聲檢查難以觀察到的某些心臟結(jié)構(gòu)切面，且圖像清晰。與ICD相比，TEE因不使用心導(dǎo)管，也就減少了人為因素對冠狀動(dòng)脈的干擾，從而使冠狀動(dòng)脈的血流狀態(tài)與生理狀態(tài)更吻合。1988年，Zwicky等[14]報(bào)道了TEE對左冠狀動(dòng)脈主干及左回旋支狹窄的觀察比較清楚，而對左前降支的觀察效果則不理想。隨著多平面經(jīng)食管探頭的應(yīng)用，其對冠狀動(dòng)脈的觀察更進(jìn)了一步。Nagaraja等[15]利用TEE估計(jì)非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植患者血運(yùn)重建后冠狀靜脈竇血流量是否充足，證明了TEE監(jiān)測外科血運(yùn)重建后冠狀靜脈竇血流量變化是簡單易行的。

TEE屬于半創(chuàng)傷性操作，患者雖然相對容易接受，但是也不可避免的會(huì)引起一些并發(fā)癥，如惡心、嘔吐等[16]。TEE評估CM仍有些缺陷，例如測到的右冠脈血流速度的不夠準(zhǔn)確，因此影響了評估的準(zhǔn)確性。

2.1.4冠狀動(dòng)脈造影術(shù) 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)。利用冠脈造影測定CFR，其原理是根據(jù)測定心外膜CBF，來間接反映CM的血流情況。有研究表明冠狀動(dòng)脈造影方法測定的CFR與ICD測定的CFR有良好的相關(guān)性，前者可替代后者[17]。Kobayashi等[18]將患有無阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的心絞痛的117名女性和40名男性進(jìn)行定量冠脈造影檢查，女性的CFR較男性低(3.8±1.6 vs.4.8±1.9；P= 0.004)，這種差異似乎是由于性別中靜息冠脈流量之間的差別造成的。因此在解釋靜息冠狀動(dòng)脈血流參數(shù)時(shí)，應(yīng)考慮性別差異對生理指標(biāo)的影響。冠脈造影可增加冠狀動(dòng)脈穿孔和夾層等并發(fā)癥，故在冠脈造影時(shí)須時(shí)刻注意并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2非侵入性檢查

2.2.1經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖(transthoracic Doppler echocardiography，TTE)檢查技術(shù) TTE可通過測量冠狀動(dòng)脈前降支、回旋支來評價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能，而前降支更容易可視化，因此更為常用[19]。張薇等[20]應(yīng)用TTE檢測冠狀動(dòng)脈前降支遠(yuǎn)段血流來評價(jià)CFR，結(jié)果顯示TTE通過檢測冠狀動(dòng)脈前降支遠(yuǎn)段血流測量CFR的成功率為80.95%。這與其他研究果存在差異[21]。TTE是非侵入性檢查，在床邊也容易獲得圖像，而且不耗時(shí)，價(jià)格相對便宜，適合連續(xù)性的觀察測量或干預(yù)治療后效果。然而，TTE需要操作人員具有一定的經(jīng)驗(yàn)，且不是所有患者都能獲得有價(jià)值的聲窗。

2.2.2心肌聲學(xué)造影超聲心動(dòng)圖(myocardial contrast echocardiography，MCE)檢查技術(shù) MCE是一種非侵入性的成像技術(shù)，它利用靜脈注射造影劑來觀察心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)。在標(biāo)準(zhǔn)的超聲心動(dòng)圖中血流量一般不能檢測到，因?yàn)榕c血清相比，紅細(xì)胞的后向散射力很差。可視化是基于特殊的超聲微泡間的相互作用。因?yàn)樗鼈兊闹睆叫∮诔暤牟ㄩL，則無法反射超聲束。然而，微泡可分散超聲波，從而使超聲探頭可靠地檢測到信號[22]。

在臨床上，MCE常被用于評估急性心肌梗死患者，相關(guān)梗死動(dòng)脈成功再通后CM狀況[22，23]。MCE也可以了解經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療成功后，心肌灌注的情況，以便建立有效的干預(yù)措施。MCE與TTE一樣，比較容易獲得患者圖像，具有一定的性價(jià)比。然而，由于一些嚴(yán)重的不良事件發(fā)生，歐洲曾禁止微泡應(yīng)用于心血管領(lǐng)域，直到2008年才被解禁[24]。

2.2.3負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(stress echocardiography，SE)檢查技術(shù) 自1979年開始運(yùn)用，SE已發(fā)展成為一個(gè)非常重要的無創(chuàng)檢測阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的技術(shù)[25]。其常使用跑步機(jī)、自行車、多巴酚丁胺或血管擴(kuò)張劑等誘發(fā)的心肌缺血，使局部室壁運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)異常，從而診斷患者是否具有冠狀動(dòng)脈疾病。

多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(dobutamine stress echocardiography，DSE)主要評價(jià)心肌局部缺血、心肌的存活及預(yù)后。DSE廉價(jià)易行、無放射性，且具有較好的敏感性和特異性。有研究表明在加用阿托品后，患者心率加快較單純使用多巴酚丁胺明顯，使檢查冠心病更加敏感[26]。Geleijnse等[27]對行多巴酚丁胺-阿托品負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查的55071例患者所發(fā)生的并發(fā)癥分析后發(fā)現(xiàn)，死亡、心臟破裂、心肌梗死、腦血管意外、心臟停博、心律失常等并發(fā)癥的發(fā)病率均較低。雖說其各種并發(fā)癥的發(fā)病率不高，但也不容忽視。以前D型人格被認(rèn)為是冠心病死亡的一個(gè)因素，而 Borsoi等[28]通過多巴酚丁胺-阿托品負(fù)荷超聲心動(dòng)圖研究發(fā)現(xiàn)，D型人格不是心肌缺血的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，只是因?yàn)镈型人格患者在胸痛時(shí)往往抱怨的更多。

運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(Exercise stress echocardiography，ESE)是對運(yùn)動(dòng)時(shí)心功能進(jìn)行評估的方法[29，30]。研究證實(shí)，ESE靈敏度和特異度較高，即使受檢者有冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)史，心肌缺血也能很好地被檢測出[31]。國際實(shí)踐指南亦明確指出，檢測心肌缺血應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用ESE[32]。ESE不僅能在運(yùn)動(dòng)中和運(yùn)動(dòng)后等不同階段進(jìn)行檢查，而且也可以在直立位進(jìn)行檢查，這使其成為心臟X 綜合征、肥厚性心肌病等患者必不可少的檢查方法，而臨床中也應(yīng)當(dāng)將其作為冠心病患者的一線檢查手段。ESE通過與日趨成熟的新技術(shù)結(jié)合，如應(yīng)變率、速度向量成像、心肌聲學(xué)造影等，可為臨床提供更多的診斷信息。

2.2.4計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查技術(shù) CT由于受到心臟、呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，雖空間分辨率高，但時(shí)間分辨率低，對微血管的檢測還是不易。研究表明CT血管成像的分?jǐn)?shù)血流儲(chǔ)備(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)與侵襲性技術(shù)的FFR具有良好的相關(guān)性，但前者往往高估狹窄的功能性意義[33]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了多排CT和雙源CT，其成像速度快，對心肌微血管的檢測可靠性、實(shí)用性明顯提高。

2.2.5磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)檢查技術(shù) MRI主要通過信號強(qiáng)度的變化來檢測心肌灌注。人體研究也已經(jīng)證明了MRI可以檢測CM功能[12]。MRI具有許多優(yōu)于其他非侵入性方法的優(yōu)點(diǎn)，包括高空間分辨率，相對較少的禁忌證和不存在電離輻射，但是禁止檢查金屬植入的患者和對比劑毒性仍然影響著MRI的進(jìn)一步發(fā)展[34]。

目前在臨床應(yīng)用的心臟MRI中，用低劑量多巴酚丁胺負(fù)荷MRI心肌灌注，預(yù)測射血分?jǐn)?shù)明顯下降(<35%)和多處室壁運(yùn)動(dòng)缺失患者的心肌活性，其敏感度和特異性都有所下降。此外，多巴酚丁胺負(fù)荷MRI在臨床上的推廣，受到檢查耗時(shí)長、診斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)、負(fù)荷陰性時(shí)影響放入支架等因素限制。但是，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核磁共振的分辨率會(huì)越來越高，加之其對心肌成像的高度特異性，將使缺血性心臟病越來越依賴多巴酚丁胺負(fù)荷MRI。

2.2.6正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層儀(positron emission computed tomography，PET) 檢查技術(shù) PET是一種放射性核素技術(shù)，其允許使用特定示蹤劑反映特定組織的特定功能的組織圖像。PET在非侵入性研究人體病理生理學(xué)方面，具有無與倫比的靈敏度和特異性。從物理角度來看，光子衰減和散射輻射的校正，以及心臟和呼吸的運(yùn)動(dòng)，使其對心臟的掃描更具挑戰(zhàn)性。過去的20余年中，PET一直被認(rèn)為是檢測心肌灌注的金標(biāo)準(zhǔn)[35]。但由于檢查費(fèi)用高，有放射性和空間分辨率低，使PET的應(yīng)用受到了限制。而PET/MR系統(tǒng)允許完全注冊的衰減圖，互補(bǔ)了重要的磁共振信息，以及優(yōu)越的運(yùn)動(dòng)校正，使其具有重要的臨床價(jià)值[36]。

3 結(jié)論

檢測CMD最佳方法應(yīng)該具有易操作、價(jià)格便宜、低風(fēng)險(xiǎn)、可靠性高及重復(fù)好的特點(diǎn)。然而，沒有一種可用的方法滿足這些所有理想特征。

侵入性檢查技術(shù)中，特別是ICD對于CM功能評估來說較為可靠，因?yàn)樗试S直接測量和控制幾個(gè)潛在的混雜變量。此外，只有侵入性檢查能夠有效地評估CM對收縮刺激的反應(yīng)。然而，侵入性手術(shù)成本高，用時(shí)長，以及存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，使得這些方法不適合于臨床常規(guī)應(yīng)用，甚至某些需要連續(xù)測量的研究也不能應(yīng)用。

先進(jìn)的非侵入性檢查技術(shù)中，如PET和MRI，可以用來評估CM功能。這些方法也非?？煽?，如果在將來能得到進(jìn)一步改善，則具有巨大的潛在價(jià)值。然而，低操作性、高成本和一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)限制其應(yīng)用于CM研究。MCE是一種比較有前途的方法，其更容易執(zhí)行和更廣泛地運(yùn)用。然而，造影劑造成的一些風(fēng)險(xiǎn)仍有待解決，從而更好地建立CBF定量測量的可靠性和可重復(fù)性。TTE是最簡單、廣泛、便宜和安全的技術(shù)，雖然在很大程度上取決于操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，但是在臨床實(shí)踐中，它仍然是首選檢查。

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Research progress on examination technology of coronary microvascular dysfunction

CHEN Yan-ping，YIN Li-xue

△通訊作者

R543.3

B

1672-6170(2017)06-0275-04

2017-01-06；

2017-07-18)