李菁媛 李乃靜

人參皂苷治療阿爾茨海默病的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展

李菁媛 李乃靜

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種與年齡相關(guān)的、以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙為臨床特點(diǎn)的慢性中樞神經(jīng)退行性疾病,是癡呆中最常見的類型。目前,臨床上仍沒有有效的藥物和臨床途徑可治愈AD。人參皂苷作為人參的活性成分,對神經(jīng)系統(tǒng)具有營養(yǎng)和保護(hù)作用,可以用于AD等神經(jīng)退行性疾病的治療,改善患者與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能障礙,并增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力等。本文就人參皂苷對AD的治療作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 AD概述

AD是一種起病隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶減退、認(rèn)知功能障礙以及其他神經(jīng)精神癥狀和行為障礙,患者最終喪失工作能力和獨(dú)立生活的能力[1]。AD的特征性病理改變包括老年斑(senile plaque,SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT),常伴有神經(jīng)元的丟失;其中SP由β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積而來,而NFT是由tau蛋白過度磷酸化而形成[2]。目前,有許多關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的假說,如Aβ級聯(lián)學(xué)說、tau蛋白異常磷酸化學(xué)說、中樞膽堿能損傷學(xué)說、自由基與氧化應(yīng)激學(xué)說、炎癥與免疫機(jī)制學(xué)說等[3-4]。

2 人參皂苷治療AD的作用機(jī)制

人參皂苷是五加科植物人參的主要藥理活性成分,因具有廣泛的藥理作用而用于多種疾病的治療,包括AD[5]。有報(bào)道顯示,人參皂苷對多個(gè)實(shí)驗(yàn)性AD動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)和記憶能力均具有顯著的積極影響[6]。人參皂苷改善認(rèn)知功能的機(jī)制涉及多個(gè)分子靶點(diǎn),針對AD復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行防治。

2.1 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì) 學(xué)習(xí)、記憶與認(rèn)知功能與中樞神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)。對于AD患者,其腦組織中存在明顯的神經(jīng)遞質(zhì)含量的異常,而目前治療AD的一線藥物以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的含量為主,改善患者的認(rèn)知功能[7]。Kim等[8]以小鼠神經(jīng)瘤母細(xì)胞(Neuro-2a, N2a)為AD細(xì)胞模型,發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re和Rd能顯著增強(qiáng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),進(jìn)而增加ACh的生成,發(fā)揮抵抗AD的癥狀和進(jìn)展的作用。在離體條件下,人參皂苷Rg3通過與大鼠海馬神經(jīng)元NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的競爭性相互作用,抑制NMDA誘導(dǎo)的毒性作用,從而減少神經(jīng)元死亡[9]。

2.2 干擾Aβ的生成和沉積 淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的異常加工導(dǎo)致的Aβ聚集是AD的主要病理特征[10]。APP可以通過β-分泌酶和γ-分泌酶的順序切割產(chǎn)生Aβ,或通過Aβ結(jié)構(gòu)域內(nèi)的α-分泌酶切割以釋放分泌型APPα(sAPPα)并阻止Aβ生成[11]。Chen等[12]通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,人參皂苷Rg1能促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)的活化及核移位,增加NF-κB與β-分泌酶基因的啟動(dòng)子區(qū)域DNA相應(yīng)位點(diǎn)的結(jié)合,抑制β-分泌酶的轉(zhuǎn)錄和翻譯,從而減少Aβ的產(chǎn)生。另外,Yan等[13]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rd可以增加α-分泌酶和sAPPα的表達(dá),同時(shí)降低β-分泌酶和Aβ的表達(dá)。

2.3 抑制tau蛋白的過度磷酸化 AD患者的腦組織在顯微鏡下可觀察到神經(jīng)元內(nèi)的NFT,該物質(zhì)是一種致密的絲狀結(jié)構(gòu),且具有高度不溶性,其主要成分為過度磷酸化的tau蛋白[14]。tau蛋白的病理形式可以損害神經(jīng)元功能,還是Aβ毒性的重要介質(zhì),所以tau蛋白是AD發(fā)病機(jī)制中的中心參與者[15]。Zhao等[16]將小鼠腹腔注射氯化鋁建立AD模型,經(jīng)人參皂苷Rb1處理后明顯改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力,并通過平衡糖原合成酶激酶3β和蛋白磷酸酶2A的表達(dá),減少病理性tau蛋白磷酸化。還有研究用人參皂苷Rg1對Wista大鼠腦切片進(jìn)行預(yù)孵育2 h,再將腦切片用岡田酸處理3 h,誘導(dǎo)tau蛋白超磷酸化,結(jié)果顯示Rg1可明顯降低磷酸化tau蛋白和胱天蛋白酶-3(caspase-3)的表達(dá),減少NFT的形成,從而發(fā)揮抗AD的作用[17]。

2.4 抗炎癥反應(yīng) 腦組織炎癥反應(yīng)是AD的病理標(biāo)志,炎癥反應(yīng)由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo),與活化的小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。神經(jīng)元受到SP和NFT的刺激發(fā)生慢性炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá),活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),炎癥介質(zhì)可以導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞死亡,另外還會(huì)增強(qiáng)APP的淀粉樣蛋白代謝途徑以誘導(dǎo)Aβ的產(chǎn)生[18]。在腦室內(nèi)注射Aβ1-42誘導(dǎo)的AD小鼠模型中,人參皂苷Rb1通過環(huán)氧合酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá),有效地減少神經(jīng)炎癥并改善認(rèn)知功能[19]。另外,研究表明人參皂苷Rg1、Re、Rd和Rg5等均可以通過抑制腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的活性,調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[20-22]。

2.5 抗氧化應(yīng)激 活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生是對Aβ異常堆積的早期細(xì)胞應(yīng)答,其反過來引起線粒體酶的損傷,觸發(fā)葡萄糖代謝的損害,緊接著造成細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的損失和線粒體膜電位的崩潰,這個(gè)惡性循環(huán)將最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[23]。在人參皂苷Rg1對D-半乳糖誘導(dǎo)老化小鼠模型的保護(hù)作用的研究中,發(fā)現(xiàn)Rg1可以抑制ROS和丙二醛的生成,恢復(fù)總抗氧化劑、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性[24]。另外,Aβ1-42可以造成原代皮層神經(jīng)元的線粒體功能損傷,人參皂苷Rg1對這種損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制包括增加線粒體膜電位及ATP水平、增加細(xì)胞色素c氧化酶(線粒體呼吸功能的關(guān)鍵酶)的活性、減少細(xì)胞色素c的釋放等[25]。而在離體的大鼠腦線粒體中,人參皂苷Rg3處理后能明顯抑制ROS的產(chǎn)生,改善線粒體能量代謝,提高ATP水平和呼吸控制率[26]。

2.6 抑制細(xì)胞凋亡 caspases的活化是細(xì)胞凋亡途徑的關(guān)鍵,并且參與APP裂解為Aβ、tau蛋白聚集產(chǎn)生NFT等AD的病理過程[27]。采用人參皂苷Rb1及Re預(yù)處理細(xì)胞12 h后,將細(xì)胞暴露于Aβ25-35中繼續(xù)處理48 h后檢測細(xì)胞存活率,發(fā)現(xiàn)Rb1及Re均可對Aβ25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷發(fā)揮保護(hù)作用,且呈一定的劑量相關(guān)性[28]。在原代培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,人參皂苷Rg1可以增加細(xì)胞活力,減少LDH釋放,并通過抑制caspase 3的活性,上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2/Bax的比例,逆轉(zhuǎn)由Aβ25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[29]。Liu等[30]研究了人參皂苷Rd對Aβ25-35誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用,結(jié)果表明Rd顯著增強(qiáng)Bcl-2 mRNA的表達(dá),減弱Bax mRNA和Cyt c mRNA的表達(dá),還下調(diào)了裂解的caspase-3的蛋白質(zhì)水平。

2.7 雌激素樣作用 流行病學(xué)研究顯示,絕經(jīng)后婦女相對于同年齡段男性更易患AD,說明內(nèi)源性雌激素具有一定的抗AD作用[31]。人參皂苷被稱為潛在的植物雌激素,其糖苷配基部分在結(jié)構(gòu)上與雌激素類似,因此人參皂苷可以表現(xiàn)出雌激素樣活性[32]。Shi等[33]用切除卵巢的大鼠來模擬絕經(jīng)后女性的變化,人參皂苷Rg1給藥8周后,不僅逆轉(zhuǎn)了卵巢切除術(shù)誘導(dǎo)的大鼠海馬中Aβ含量增加,并上調(diào)了sAPPα水平。而體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,Rg1促進(jìn)雌激素受體(estrogen receptor, ER)在Ser118殘基的磷酸化以激活ER信號,增強(qiáng)α-分泌酶活性,促進(jìn)APP的非Aβ途徑,而抑制內(nèi)源性ER活性可以消除Rg1觸發(fā)的上述改變。另外,研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1和雌二醇均能升高AD小鼠額葉皮質(zhì)和紋狀體內(nèi)的5-羥色胺水平,且通過克羅米酚(雌激素受體拮抗劑)的預(yù)處理可以阻斷Rb1和雌二醇的有益作用[34]。這些結(jié)果表明人參皂苷依賴雌激素受體發(fā)揮其雌激素樣作用。

3 小結(jié)與展望

綜上所述,人參皂苷能明顯改善AD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,促進(jìn)學(xué)習(xí)能力和認(rèn)知功能的提高。人參皂苷治療AD的機(jī)制主要包括通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、干擾β-淀粉蛋白的形成和沉積、抑制tau蛋白的過度磷酸化來干預(yù)AD的疾病發(fā)展過程,通過抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡等發(fā)揮對神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用,另外對神經(jīng)細(xì)胞還具有營養(yǎng)作用和雌激素樣作用。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,系統(tǒng)生物學(xué)的研究逐漸深入,近年來針對疾病的研究熱點(diǎn)由基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)轉(zhuǎn)向代謝組學(xué),因此對于人參皂苷對AD相關(guān)代謝物的作用及其機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步的研究。

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2017-04-05)