劉鳳杰，栗玉珍

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，組織病理表現(xiàn)為皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、表皮增生及角化不全。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（cysteinyl aspartate speci fi c protease，caspases）與銀屑病具有相關(guān)性。caspases主要參與細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，并能促進(jìn)部分炎癥因子釋放。研究發(fā)現(xiàn)，caspases在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，本文對(duì)caspases與銀屑病的研究進(jìn)展做一綜述。

1 caspase家族

caspase家族是一類與細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)均相關(guān)的蛋白酶，該家族 14個(gè)成員之間有很高的同源性，結(jié)構(gòu)相似。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，將caspases分為3類：凋亡啟動(dòng)組（caspase-2、-8 、-9 、-10）、凋亡執(zhí)行組（caspase-3、-6、-7）和炎癥反應(yīng)組（caspase-1、-4、-5、-12、-11、-13、-14）[1]。

caspase家族廣泛分布于人體多種組織和細(xì)胞中，研究發(fā)現(xiàn)從caspase-1～10，除caspase-5外，其他caspase均在人表皮細(xì)胞表達(dá)，廣泛分布于表皮各層[1]。也有研究顯示，體外培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)caspase-1、-2、-3、-4、-7[2]。

1.1 caspase-1

caspase-1是迄今以來(lái)研究較多的一個(gè)炎癥性caspase，在多種炎癥性疾病中發(fā)揮作用，尤其是對(duì)炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-1β，IL-18和IL-37的釋放有很大促進(jìn)作用，并參與銀屑病皮損中的炎癥反應(yīng)[3]。Sun等[4]發(fā)現(xiàn)在人正常角質(zhì)形成細(xì)胞中，caspase-1是IL-1β的上游因子，誘導(dǎo)IL-1β成熟，參與銀屑病皮損的炎癥反應(yīng)。Johansen等[5]在銀屑病患者的皮損活檢組織中同樣發(fā)現(xiàn)caspase-1的表達(dá)明顯升高，進(jìn)一步用茴香霉素來(lái)刺激角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)現(xiàn)前半胱天冬酶-1（procaspase-1）和caspase-1升高，24 h后IL-18升高；加入caspase-1阻滯劑后IL-18幾乎不表達(dá)，表明在銀屑病皮損中IL-18的表達(dá)依賴caspase-1的激活。

在小鼠體內(nèi)，caspase-1可以水解非受體型蛋白酪氨酸激酶（tyrosine-protein K inase，Lyn），Lyn分解片段誘導(dǎo)慢性炎癥，釋放大量的炎癥因子：IL-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-17、IL-18、IL-23，使小鼠自發(fā)表現(xiàn)出銀屑病樣的皮損[6]。甲氨蝶呤作為銀屑病治療的一線用藥，給予患者服用2周后，皮損中caspase-1明顯降低[7]，表明通過(guò)降低caspase-1的表達(dá)來(lái)發(fā)揮治療作用可能是甲氨蝶呤的作用機(jī)制之一。

目前炎癥性caspase抑制劑正在臨床和臨床前試驗(yàn)水平，Vertex醫(yī)藥公司研發(fā)的小分子非肽類caspase-1抑制劑VX-740在銀屑病的I期臨床上發(fā)揮了一定的療效[8]。因此，研究炎癥性 caspases的作用機(jī)制、分子機(jī)制及其小分子抑制劑對(duì)于銀屑病的治療具有重要意義。

1.2 caspase-3

caspase-3是細(xì)胞凋亡的重要因子，屬于細(xì)胞凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白酶，caspase-3的表達(dá)即意味著細(xì)胞死亡[9]。劉劍等[10]發(fā)現(xiàn)caspase-3在銀屑病皮損及非皮損角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)無(wú)明顯差異。銀屑病患者每周口服10 mg甲氨蝶呤后，caspase-3表達(dá)增加，可能因?yàn)榧装钡室鹨谎趸╪itric oxide，NO）水平降低， NO通過(guò)抑制caspases-1、8來(lái)阻止細(xì)胞凋亡[11]，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少銀屑病皮損處的棘層肥厚[12]。

1.3 caspase-4

caspase-4為鼠源性caspase-11的直系同源蛋白酶，幾乎在所有組織中表達(dá)。銀屑病患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）應(yīng)激和中波紫外線（ultraviolet，UVB）照射后caspase-4被激活并參與炎癥反應(yīng)[13]；ER應(yīng)激和UVB照射后細(xì)胞質(zhì)內(nèi)增加的鈣離子參與caspases的激活[14]，表明UVB可以通過(guò)活化caspase-4來(lái)治療銀屑病。

caspase-4基因是眾多干擾素（IFN）誘導(dǎo)的基因之一，而IFN-γ是銀屑病發(fā)病機(jī)制的重要因子[15]。Salskov等[16]在銀屑病皮損中發(fā)現(xiàn)caspase-4的表達(dá)高于正常皮膚，表明caspase-4在銀屑病皮損中發(fā)揮了一定的作用。

1.4 caspase-5

caspase-5在人體很多組織中表達(dá)并不高，有研究證明caspase-5對(duì)IL-β的作用雖然很弱，但當(dāng)caspase-5存在時(shí)，caspase-1能更多的誘導(dǎo)IL-β等炎癥因子的釋放，推測(cè)caspase-5是caspase-1的上游激活劑[17]。銀屑病皮損中IFN-γ表達(dá)明顯升高[15]，角質(zhì)形成細(xì)胞中IFN-γ通過(guò)核因子κβ（nuclear factor，NF-κβ）信號(hào)通路刺激caspase-5的表達(dá)[16]。caspase-5在銀屑病皮損中的表達(dá)明顯增高，而在其他炎癥性皮膚病中不表達(dá)，提示caspase-5在銀屑病皮損中有顯著特異性。TNF-α抗體治療銀屑病后，皮損中caspase-5表達(dá)明顯降低，也提示caspase-5在銀屑病中發(fā)揮重要作用[16]。

caspase-5是銀屑病特有的炎癥性caspase。caspase-1/4/5的同源性高達(dá) 50%，且均能剪切 IL-1β前體，使其成為成熟有活性的細(xì)胞因子 IL-1β[16]。Beck發(fā)現(xiàn)了一條不依賴凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein，ASC）的IL-1β釋放通路：IL-1β通過(guò)caspase-5途徑釋放，來(lái)應(yīng)答UVB照射等外界環(huán)境的刺激[18,19]。IL-1β在銀屑病中表達(dá)升高，且表達(dá)與疾病的進(jìn)展和患者癥狀加重呈正相關(guān)[20]，IL-1β拮抗劑已經(jīng)成功治愈1例膿皰性銀屑病[21]，作者推測(cè)在ASC缺乏的情況下，caspase-5可以誘導(dǎo)IL-1β釋放，從而誘發(fā)銀屑病皮損。

1.5 caspase-7

Lyn缺乏的轉(zhuǎn)基因小鼠可以較好的表達(dá)出人類銀屑病樣皮損，包括炎癥因子的釋放和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。同時(shí)，Lyn分解后發(fā)揮炎性作用與caspase-1和caspase-7的升高密切相關(guān)：在銀屑病皮損內(nèi)，Lyn被分解，且caspase-1、7的表達(dá)升高；在非皮損區(qū)，Lyn不被分解，caspase-1、7也未表達(dá)。

1.6 caspase-8

銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞中，存在一個(gè)關(guān)鍵死亡受體信號(hào)抑制劑：細(xì)胞FLICE抑制蛋白（cellular FADD-like interleukin-1 converting enzyme inhibitory protein，c-FLIP），作用于Fas相關(guān)死亡域蛋白（Fas-associated death domain protein，F(xiàn)ADD）和procaspase-8，阻止FADD與caspase-8結(jié)合，從而抑制凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，因此角質(zhì)形成細(xì)胞可以不斷增生[22]，這也是銀屑病的發(fā)病機(jī)制之一。

1.7 caspase-9

caspase-9主要參與細(xì)胞凋亡。Oztas等[23]發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中caspase-9的表達(dá)明顯降低，這個(gè)結(jié)果解釋了銀屑病皮損中凋亡降低的現(xiàn)象。但在銀屑病患者皮損處的真皮層血管周圍細(xì)胞中，caspase-9的表達(dá)與正常人無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能因?yàn)镹O在皮損中增加從而阻止凋亡發(fā)生[24]，這也解釋了銀屑病皮損中毛細(xì)血管增生的現(xiàn)象。Tamilselvi等[7]也證明了這一觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)caspase-9表達(dá)在銀屑病皮損中降低，常規(guī)應(yīng)用甲氨蝶呤12周以后明顯升高。

1.8 caspase-14

人caspase-14的表達(dá)具有皮膚特異性，一度成為研究皮膚病的熱點(diǎn)因子，Caspaase-14表達(dá)于表皮基底層和毛囊。在角質(zhì)形成細(xì)胞中主要參與細(xì)胞的終末分化，是分化相關(guān)蛋白，以形成完整的角質(zhì)層，形成皮膚屏障[25]。在角質(zhì)形成細(xì)胞中，除了caspase-14是激活狀態(tài)，其他caspase幾乎均處于低表達(dá)或未激活狀態(tài)。正常表皮層的角質(zhì)形成細(xì)胞中，越向外層csapase-14表達(dá)越強(qiáng)；但在銀屑病皮損中，除基底部表達(dá)稍弱，其余部位的caspase-14表達(dá)均明顯減少[26]。在銀屑病皮損中，表達(dá)降低的caspase-14進(jìn)入細(xì)胞核減少，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化錯(cuò)誤，形成銀屑病樣皮損[27]。

Esther等[28]將小鼠的caspase-14基因敲除，發(fā)現(xiàn)這種小鼠被咪喹莫特誘導(dǎo)后更容易形成表皮角化不全，發(fā)生類似于銀屑病樣的皮損。Pal等[29]也發(fā)現(xiàn)，在銀屑病小鼠模型中，花翠素可以減輕皮損癥狀，減少炎癥因子表達(dá)和釋放，增加caspase-14的表達(dá)，這些均表明caspase-14參與銀屑病發(fā)病機(jī)制。

1.9 其他caspases

有關(guān)caspase-2、-6、-10、-11、-12與銀屑病相關(guān)的文獻(xiàn)尚未見(jiàn)更多報(bào)道。這些蛋白酶大都與細(xì)胞凋亡有關(guān)，且在人體皮膚組織表達(dá)不多。caspase-12通過(guò)抑制caspase-1的激活減少IL-1β的釋放[30]，caspase-11是鼠源性caspase，與人體caspase-4、5具有高度同源性[13]。

2 結(jié)語(yǔ)

銀屑病是一種病因復(fù)雜的自身免疫性疾病，細(xì)胞凋亡異常和炎癥因子在發(fā)病中起重要作用，研究者們做了較多實(shí)驗(yàn)來(lái)證明caspase在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

caspase在組織細(xì)胞中的含量調(diào)控著凋亡發(fā)生的整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，決定細(xì)胞凋亡的進(jìn)展方向及最后歸宿[9]。隨著對(duì)caspases與銀屑病的研究越來(lái)越深入，逐漸發(fā)現(xiàn)炎癥caspase組與凋亡caspase組均在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，這將為銀屑病的治療提供一個(gè)新的靶點(diǎn)和方向。但caspases在銀屑病發(fā)病中更多的分子機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究。

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