冀飛 吳南

1　概述

臨床上不同種類的聽力損失根據(jù)其病理機制、聽覺言語能力損失特點不同，需通過不同的手段進(jìn)行治療和干預(yù)。與常見的傳導(dǎo)性聽力損失和感音神經(jīng)性聽力損失不同，近年來逐步引起人們關(guān)注和重視的聽神經(jīng)病（Auditory Neuropathy，AN）[1]，迄今為止尚無較為透徹的研究和相對標(biāo)準(zhǔn)、有效的治療辦法。聽神經(jīng)病是具有獨特臨床表現(xiàn)的疾病，其主要表現(xiàn)為時域聽覺處理能力的下降，外毛細(xì)胞（OHC）功能不受影響[1，2]。已證實病變部位可能包括內(nèi)毛細(xì)胞（IHC）、突觸以及聽神經(jīng)干。聽神經(jīng)病研究目前面臨的最大挑戰(zhàn)是定位診斷不明確，進(jìn)而造成干預(yù)效果不確定[3]。

2　聽神經(jīng)病的發(fā)現(xiàn)與命名

早在20世紀(jì)80年代，聽性腦干反應(yīng)（ABR）開始普遍應(yīng)用于臨床聽力檢查時，即有研究人員發(fā)現(xiàn)極少數(shù)聽力正?；蛑卸葥p失的患者其ABR無法引出或者閾值與純音聽閾極度不符，且證實均無腦干損傷[4]。20世紀(jì)90年代，國外再次有研究人員報道了類似患者[2]，聽力學(xué)檢查顯示ABR缺失和中等程度的低頻下降，言語識別能力下降，聲反射引不出，耳蝸微音器電位（CM）和耳聲發(fā)射（OAE）正常。1992年，我國顧瑞等報道了16例不能用耳蝸病變解釋的雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力減退的患者。這些患者聽力損失以低頻為主，有明顯的言語聽力障礙，言語識別率不成比例地明顯低于純音聽閾，ABR均未引出或嚴(yán)重異常。除2例證明腦萎縮或者腦干腫瘤外，其余14例未見神經(jīng)系統(tǒng)病變證據(jù)[5]。Starr等在1996年首次提出了“聽神經(jīng)病”這一概念，用來描述聽神經(jīng)功能受損而耳蝸OHC功能完好的一類聽覺疾病[1]。Starr等認(rèn)為此類患者病理改變與外周感覺神經(jīng)病變類似，包括傳入神經(jīng)阻滯（神經(jīng)纖維損失）、脫髓鞘以及殘存聽神經(jīng)的不完全髓鞘化等等。近年來，越來越多的臨床證據(jù)表明，在具有聽神經(jīng)病臨床表現(xiàn)的患者中，真正患有聽神經(jīng)病變的比例在20%以下[6，7]。很多報道證實聽神經(jīng)病是一組具有相同聽力學(xué)表現(xiàn)但病因和病理狀態(tài)不同的疾病。神經(jīng)干、IHC、突觸等不同位置的病變均可導(dǎo)致相似的臨床表現(xiàn)，甚至更多集中于聽神經(jīng)以前的突觸或IHC。進(jìn)而出現(xiàn)了關(guān)于這類疾病命名的爭議。表1列出了近20年不同研究者提出的聽神經(jīng)病的命名方法及其解釋，包括I類傳入神經(jīng)元功能障礙、聽神經(jīng)病/聽覺失同步化以及神經(jīng)性聽力損失，等等。2008年，在意大利舉行的國際聽神經(jīng)病診斷與干預(yù)大會上，與會的聽力學(xué)家、聽力師、遺傳學(xué)家、兒科醫(yī)師等共同提出了聽覺神經(jīng)病譜障礙（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）的概念[8]。考慮到使用“聽神經(jīng)病”這個詞能很好地概括病變位置位于外周聽神經(jīng)的這類病變[3]，并且相對便于臨床應(yīng)用，因此本文沿用“聽神經(jīng)病”或“AN”的稱謂。

3　聽神經(jīng)病的流行病學(xué)和病因?qū)W

在確診具有聽力損失特別是重度到極重度感音性聽力損失的患兒中，AN的患病率為7%～13.4%，平均在10%左右[7，9]，有報道在重度感音神經(jīng)性聽力損失患兒中患病率高達(dá)40%[10]。按照聾病發(fā)生率（0.3%）以及重度聽力損失患者中的AN患病率（10%）粗略計算，每年我國新增AN患兒約3000例。AN可以發(fā)生于新生兒聽力篩查期間，也可發(fā)生于青少年時期?；純郝犃赡芑謴?fù)（特別是新生兒高膽紅素血癥的患兒），可能長時間保持穩(wěn)定，也可能進(jìn)一步惡化，甚至后期顯示IHC受累，也有部分患者的聽力呈波動性。

表1　聽神經(jīng)病的命名

造成聽神經(jīng)病樣臨床表現(xiàn)的病因多種多樣[3，6，11-12]，已知的包括新生兒高膽紅素血癥、神經(jīng)退行性變疾病如FriedReich's運動共濟失調(diào)、代謝性神經(jīng)疾病、遺傳性運動神經(jīng)元疾病如Charcot-Marie-Tooth syndrome（CMT綜合征）、神經(jīng)脫髓鞘病變、炎性神經(jīng)病變、缺血/缺氧性神經(jīng)病、腦積水、大腦性麻痹、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常、傳染性疾?。ㄈ傺祝?、自體免疫性疾病、發(fā)育延遲，等等。其中，新生兒高膽紅素血癥和缺氧是最主要的兩大危險因素[11]。基因突變也是某些聽神經(jīng)病表型的致病原因。特別是非綜合征性語前聾AN患兒，基因突變往往是重點考慮的病因。例如OTOF基因突變引起的病變局限在IHC突觸[13]；MPZ基因突變伴外周聽神經(jīng)病變患者的顳骨解剖結(jié)果顯示神經(jīng)元大量缺失而內(nèi)、OHC保存完好[14]；PMP22基因?qū)е虏煌耆枨驶?、損傷神經(jīng)傳導(dǎo)并造成神經(jīng)性聽力損失[12]。

4　聽神經(jīng)病的臨床聽力學(xué)特征和診斷

AN患者的臨床聽力學(xué)特征主要包括時域處理能力的下降、噪聲下言語識別困難、言語識別率與純音聽閾不成比例地下降等[15，16]。由于這些均屬于心理物理測試，需要患者的配合，因此這些功能性結(jié)果損失只能在能夠配合測試的大齡患兒或成年患者中得到。在文獻(xiàn)報道的AN患者中，純音聽力損失程度從輕、中度到重度、極重度不等，但以輕中度聽力損失為主（超過50%）[15，17]。聽力圖類型亦多種多樣，在現(xiàn)有報道中，上升型聽力圖（即1 kHz以下低頻損失較重，2、4、8 kHz受累較輕）占有相當(dāng)?shù)谋壤齕15，17，18]。言語識別方面的障礙是AN患者面臨的最大困難，典型的表現(xiàn)為“言語識別能力與聽力損失程度不相符”以及“噪聲下識別差”。有研究顯示，AN患兒的噪聲下識別能力、言語產(chǎn)生能力和言語可懂度均較同齡兒童差[16]。曾凡鋼等還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，AN患者言語識別方面的困難主要緣于時域處理能力的損害，強度線索如響度分辨力、雙耳級差進(jìn)行聲源定位等則與常人無異[19]。

臨床上對于聽神經(jīng)病的確診還須依賴聽覺電生理方法。包括兩個必要條件。其一是“腦干聽覺誘發(fā)電位ABR的缺失或極度異?！?，這一指標(biāo)反映了聽神經(jīng)通路活動同步性的喪失或異常。目前所有納入AN研究的患者都具有這一共同的臨床表現(xiàn)。所謂極度異常，多指根據(jù)純音聽閾預(yù)估的ABR波形不完整，以及純音聽閾與ABR閾值相差懸殊。這是最具特征性的AN臨床表現(xiàn)。其二是“OHC功能完好”。但這屬于微觀本質(zhì)。對應(yīng)于宏觀現(xiàn)象，表現(xiàn)為OAE或者CM二者至少存在一種。OAE起源于外毛細(xì)胞已經(jīng)公認(rèn)，但I(xiàn)HC對CM亦有一定比例的貢獻(xiàn)。這使得在OAE不能引出的情況下，CM的引出不能成為“OHC功能完好”的確切指征。有研究認(rèn)為CM輸入/輸出曲線（I/O曲線）的線性度能夠反應(yīng)OHC的存在與否。當(dāng)I/O曲線呈現(xiàn)良好線性時，證明OHC的壓縮特性消失，CM主要產(chǎn)生于完好的IHC；當(dāng)I/O曲線呈現(xiàn)明顯非線性時，證明OHC完好，雖然IHC是否病變不得而知，但結(jié)合ABR結(jié)果即可判定是否存在AN的病變[20]。在這種情況下，“線性度良好”以及“明顯非線性”的界定十分重要。

上述兩個臨床表現(xiàn)同時具備，是區(qū)別于通常意義上的感音神經(jīng)性聽力損失、確診AN的充分必要條件。幾乎所有關(guān)于聽神經(jīng)病的文獻(xiàn)研究對象均根據(jù)這兩個條件確定[7]。

5　聽神經(jīng)病的病理生理機制

聽神經(jīng)病可能的損傷部位包括：IHC帶狀突觸、聽神經(jīng)干。耳蝸IHC是將聲音信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受細(xì)胞，其傳入突觸因其在空間上呈現(xiàn)帶狀分布，故被稱為帶狀突觸（Ribbon synapse）。正常情況下，每一個IHC與多根傳入纖維分別形成獨立的突觸連接。聽覺感受依賴于帶狀突觸上神經(jīng)遞質(zhì)快速、精確的釋放。每個突觸由突觸前帶狀活動區(qū)和小的樹突隆起構(gòu)成。每個活動區(qū)包含大約80個Cav1.3，Ca2+通道以及大約60個谷氨酸囊泡，可在數(shù)毫秒或更短時間內(nèi)同時釋放谷氨酸[21]，釋放出的谷氨酸快速打開突觸后的AMPA谷氨酸受體[22]。在神經(jīng)末稍測得的興奮性突觸后電流EPSCs呈現(xiàn)快速上升和下降，這使得神經(jīng)沖動的產(chǎn)生時間更短，在短時間間隔內(nèi)重復(fù)放電的能力更強。神經(jīng)纖維的直徑接近，相應(yīng)地沖動傳導(dǎo)速度就接近，這使得神經(jīng)沖動發(fā)放的同步性獲得了優(yōu)化。當(dāng)神經(jīng)沖動傳遞到第一個郎飛節(jié)時，沖動的傳遞變?yōu)樘S式，這使得傳遞速度提高。正常情況下所有的神經(jīng)纖維都在極短時間內(nèi)同步放電，變異很小。保證這種時域編碼精確性的生理機制包括：精確的感受器電位、快速Ca2+離子通道門控、納米級胞吐、一個活動區(qū)域內(nèi)多個囊泡同時釋放、快速谷氨酸受體信號傳輸?shù)?。這些機制使得一個毛細(xì)胞（同一個感受器電位）對不同纖維神經(jīng)沖動的同步發(fā)放實現(xiàn)了精密的時間控制。

相應(yīng)地，如果存在IHC病變影響了遞質(zhì)釋放，或存在突觸病變影響了受體的數(shù)量或敏感度，或神經(jīng)纖維病變影響了傳導(dǎo)速度，則放電的同步性和被興奮的神經(jīng)纖維數(shù)量都將受到影響，大規(guī)模放電的時間模式和幅度都會發(fā)生改變。目前臨床上還沒有方法鑒別聽神經(jīng)病的確切病變部位（特別是突觸病變）。

6　聽神經(jīng)病的干預(yù)和治療

關(guān)于AN患者的干預(yù)效果，比較主流的意見是，AN患者可以從助聽器和人工耳蝸植入術(shù)(CI)獲益，但其預(yù)期效果收益要差于感音神經(jīng)性聽力損失患者，而藥物治療聽神經(jīng)病的效果缺乏確切的證據(jù)支持。

6.1　助聽器

現(xiàn)有文獻(xiàn)證實，雖然傳統(tǒng)助聽器對AN患兒有一定聽力改善效果，但不能解決其言語識別方面的障礙，并且個體變異度較大[23]。甚至有研究者認(rèn)為，傳統(tǒng)聲放大助聽器僅能夠為AN患者提供吵鬧且失真的信號[24]，這非但不能給AN患者足夠有效的聽力康復(fù)效果，相反這種不適當(dāng)?shù)母咴鲆媛曇舴糯罂稍斐苫颊呃^發(fā)的噪聲性聽力損失[25]。

有研究人員根據(jù)AN患者的病理機制和聽力學(xué)特征，提出了新的算法或新的技術(shù)以適應(yīng)AN患者的助聽器康復(fù)，如利用實時數(shù)字信息處理技術(shù)增強言語信號的時域包絡(luò)、將低頻信號增強或者移頻至高頻區(qū)等[26]，但現(xiàn)有結(jié)果均處于初級階段。Narne等近幾年研究了時域包絡(luò)增強技術(shù)（envelope enhancement）在改善AN患者言語識別能力中的作用[27]。結(jié)果表明該技術(shù)對部分AN患者有利于提高言語識別能力。FM系統(tǒng)也被認(rèn)為對一部分AN患者能起到改善康復(fù)效果的作用。這類AN患者在安靜環(huán)境下仍然具備一定的言語識別能力，但在噪聲條件下則識別困難極大。對于此類患者，如果通過FM系統(tǒng)去除背景噪聲的干擾，或可充分利用殘余的言語識別能力[28]。

6.2　人工耳蝸

人工耳蝸植入（Cochlear Implant，CI）是目前唯一被明確證明對AN患者有效的治療方法。理論上，CI改善AN患者聽力和言語識別的機理為：如果病變部位在IHC或突觸，CI可以旁路掉這一部分傳入通路而直接刺激聽神經(jīng)元胞體或軸突；如果病變部位在聽神經(jīng)干，則由于CI電刺激可以產(chǎn)生更好的同步性電信號，能夠改善或者部分改善聽神經(jīng)失同步化的問題。這可通過EABR得到證實。而另一方面，如果病變機制為神經(jīng)元缺失，則CI效果不佳。目前存在的主要問題在于，術(shù)前沒有確切檢測指標(biāo)確定病變部位，造成CI植入時對效果的預(yù)期不明確。

關(guān)于聽神經(jīng)病患者植入CI的報道最早見于1999年[29]。此后，很多研究都報道了AN患者植入CI有效的結(jié)果[13，26，30－34]。在這些報道中，大部分AN患者植入CI后均獲得了純音聽閾的改善，在言語識別改善方面，CI也體現(xiàn)出了顯著效果[8]。最樂觀的結(jié)果甚至表明，如果除去聽神經(jīng)發(fā)育不良或缺失的病例，AN患者植入CI的效果與其病程、年齡相匹配的感音神經(jīng)性聽力損失對照組并無顯著差異[34]。需要指出的是，目前發(fā)表的關(guān)于植入AN患者CI的報道研究對象絕大多數(shù)為兒童。這是因為相當(dāng)一部分被診斷為AN的成年患者同時患有外周神經(jīng)疾病[35]，同時很多成年患者也出于無法確定植入效果而選擇放棄。但還是有部分證據(jù)證實[36，37]成年語后聾AN患者亦可通過CI植入獲得有效的康復(fù)效果。

事實上，由于聽神經(jīng)病的定位診斷尚不明確，CI的預(yù)期效果仍然存在很大不確定性，因此對AN患者植入效果的期望應(yīng)謹(jǐn)慎[23]。目前臨床上唯一明確的與聽神經(jīng)病植入效果相關(guān)的臨床指征是負(fù)向的，伴有外周神經(jīng)病變（特別是一部分綜合征性聽神經(jīng)病如Leber’s視神經(jīng)病、Stevens-Johnson綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Charcot-Marie-Tooth 病等）的AN患者植入效果不佳[38，39]。此外，影像學(xué)證明聽神經(jīng)發(fā)育不全或缺如的AN患兒通常也不能取得好的植入效果。術(shù)前影像學(xué)檢查如MRI內(nèi)聽道神經(jīng)成像[40]和術(shù)前EABR[41]可能對提示AN患者病變部位、預(yù)估植入效果起到一定作用。

6.3　藥物治療

除了助聽器和CI，目前關(guān)于藥物治療AN仍處于摸索階段，效果尚無確切報道。有研究表明，聽神經(jīng)病可能和神經(jīng)脫髓鞘存在密切的聯(lián)系。因此，選擇和驗證抗脫髓鞘的治療藥物也成為了一種可能的解決方案[42]。

7　展望

綜上所述，目前對聽神經(jīng)病的病理機制認(rèn)識和干預(yù)方法均處于較為初級的階段。在未來需要對聽神經(jīng)病的病變部位和機制進(jìn)行進(jìn)一步研究，探討臨床可行的定位診斷方法（如基因診斷、電生理診斷、心理物理診斷等等），這對于聽神經(jīng)病患者的聽覺干預(yù)策略制定、聽覺言語康復(fù)效果預(yù)估至關(guān)重要。

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