鄧建華 劉玉

化療是治療宮頸癌的主要手段之一，隨著抗腫瘤藥物的不斷發(fā)展及改進，化療的有效率有了明顯提高，盡管藥物制造工藝進步但治療期間產生的毒副反應為抗腫瘤治療的同時帶來新的問題。其中化療引起的肝損害為常見不良反應之一，常用的化療藥物如鉑類、紫杉類等在肝內代謝后可直接或間接引起肝細胞損傷，肝功能損害達到化療禁忌證，患者不能按期完成化療從而影響臨床療效，而聯(lián)合化療更能加重肝臟負擔使這種損傷增加[1]。因此，提前干預化療引起的肝損害在抗腫瘤治療中有著非常重要的意義。雙環(huán)醇片是我國原研抗肝臟炎癥化學新藥，已在慢性肝病廣泛運用，療效肯定。本文報道本院腫瘤科患者化療期間使用雙環(huán)醇片進行預防性保肝，降低、延緩肝毒副反應療效明顯，現總結如下。

對象與方法

一、對象

2014年3月—2016年9月本院腫瘤科收治的90例經病理確診為宮頸癌患者，依據國際婦產科聯(lián)盟(FIGO)分期標準[2]分為Ⅱ期15例，Ⅲ期40例，Ⅳ期35例?；熐案喂δ芨黜椫笜司！?0例患者隨機分為治療組與對照組。其中治療組45例，Ⅱ期10例(22.3%)，Ⅲ期20(44.4%)例，Ⅳ期15例(33.3%)，年齡41～75歲，中位年齡56歲；對照組45例，Ⅱ期11例(24.4%)，Ⅲ期18例(40.0%)，Ⅳ期16例(35.6%)，年齡39～76歲，中位年齡59歲。兩組患者年齡、分期、肝功能等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義，排除標準為排除原發(fā)性肝癌及肝轉移癌者；伴有基礎肝病者(病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原發(fā)性肝病等)。

二、方法

1.治療方式：兩組患者化療期間化療藥物為順鉑75 mg/m2聯(lián)合紫杉醇175 mg/m2，每21 d重復。治療組化療期間予雙環(huán)醇片(每次50 mg，每天3次，北京協(xié)和藥廠生產)，對照組服用甘草酸二銨腸溶膠囊(每次150 mg，每天3次，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限責任公司生產)。如肝損害達到Ⅲ級以上，則輔助靜脈保肝藥物經治療肝功能恢復正常后再按照原方案抗腫瘤化療。治療期間每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，統(tǒng)計兩組谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST) 、總膽紅素(TBIL)數值，同時記錄兩組患者的食欲、體征等。

2.采用標準：化療藥導致肝損傷的診斷標準為排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等肝臟炎癥及腫瘤肝臟轉移等因素所導致的肝功能異常。化療藥物肝功能損傷程度按WHO分級標準判定[3]，即(1)ALT、AST分為0度<1.25×40 U/L，Ⅰ度(1.26～2.5)×40 U/L，Ⅱ度(2.6～5.0)×40 U/L，Ⅲ度(5.1～10.0) ×40 U/L，Ⅳ度>10×40 U/L。(2)總膽紅素升高。0度為1.25×17.1 umol/L，Ⅰ度(1.26～2.5) ×17.1 umol/L，Ⅱ度(2.6～5.0)×17.1 umol/L，Ⅲ度(5.1～10.0)×17.1 umol/L，Ⅳ度>10.0 ×17.1 umol/L。

3.統(tǒng)計學處理：采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用X2檢驗，兩組肝損程度經秩和檢驗證實，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、兩組患者化療期間肝損害統(tǒng)計

兩組患者化療期間肝臟都有不同程度損害，其中治療組肝功能異常發(fā)生率為28.9%(13/45)，對照組肝功能異常發(fā)生率為51.1%(23/45)，兩組肝功能損害的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義。兩組患者肝功能損害程度也存在明顯差異，其中治療組，Ⅰ度肝損為10例，Ⅱ度肝損3例，無Ⅲ度肝損害；而對照組，Ⅰ度肝損高達15例，Ⅱ度肝損6例，Ⅲ度肝損2例，此兩例患者加用保肝藥后肝功能逐漸恢復正常。兩組均無Ⅳ度肝損出現。治療組肝功能損害率明顯低于化療組，兩組差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組化療期間肝功能損害統(tǒng)計[例(%)]

治療2周后，治療組較對照組ALT和AST降顯著，治療組2周后肝功能恢復正常而對照組整個療程肝功能指標異常。從兩組服用保肝藥時間可以看出，治療組保肝降酶效果明顯優(yōu)于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組患者肝功能異常變化趨勢

注：兩組比較，*P<0.05

討 論

化療在宮頸癌治療中起著重要作用，但在化療同時有些抗腫瘤藥物能夠引起不同程度的肝損害，如果化療前無肝臟基礎疾病，化療后肝功能異常，停藥后肝損害有所改善，可以診斷為化療藥物性肝損害。肝損害是化療最常見毒副反應之一，如不及時治療，嚴重者可出現肝功能衰竭。因此，一旦出現化療藥物引起的肝損害，指南建議[4]依據患者肝功能損害程度決定下一步治療策略，推薦使用還原性巰基藥物，補充內源性谷胱甘肽(GSH)，抗氧化、改善線粒體三羧酸循環(huán)，增強細胞解毒功能。

雙環(huán)醇片是我國首個具有自主知識產權的新一代抗肝炎藥，療效肯定，具有顯著保肝降酶作用?；A研究顯示，雙環(huán)醇可顯著改善由順鉑引起的小鼠肝細胞空泡變性和門脈區(qū)炎癥細胞的聚集等病理損傷，降低血清中升高的氨基轉移酶(ALT和AST)和乳酸脫氫酶(LDH)，抑制肝臟丙二醛(MDA)生成的增加和GSH的降低，一定程度提高肝細胞抗氧化酶[5]。雙環(huán)醇亦可通過誘導熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)27/70的表達，也可抑制肝細胞一氧化氮合成酶(iNOS)和三硝基酪氨酸(3-NT)過度表達[6-9]來達到肝細胞保護的作用。雙環(huán)醇對 L-OHP 聯(lián)合 5-FU 誘發(fā)的荷瘤小鼠肝臟損傷有明顯的保護作用，能改善肝臟病理狀態(tài)，降低血清轉氨酶含量，同時，對 L-OHP/5-FU 的抑瘤活性無顯著影響[10]。荷瘤小鼠體內實驗同樣證實，雙環(huán)醇在抗肝損傷的同時不影響順鉑抗腫瘤活性[5]。臨床研究[11]同樣印證了雙環(huán)醇片對化療藥物對肝臟的損害起到預防作用，這不但反映在肝功能損害的發(fā)生率顯著下降，而且也反映在肝損傷的程度也明顯減輕。

本研究發(fā)現，口服雙環(huán)醇片150 mg/d對預防化療引起的肝損害有效，肝功能損害發(fā)生率也明顯下降，同時肝損傷的程度也顯著減輕。從治療時間可得出治療組服藥后肝功能改善程度優(yōu)于對照組。本研究結果發(fā)現，盡管提前給予預防保肝治療，化療期間同樣出現不同程度肝損害。因此，在化療前對可能出現的肝損害應有相應的治療策略，需常規(guī)輔助抗肝損傷治療，才能保證化療按時足量完成?？傊?，雙環(huán)醇片在防治化療性藥物肝損害方面療效明顯，使用過程中未出現不良反應，血常規(guī)、腎功能未見異常改變，值得臨床推廣使用。

1 趙林,陳書長.抗腫瘤藥物的肝臟毒副作用及治療策略．癌癥進展，2009,7:7-11.

2 Freeman SJ,Aly AM,Kataoka MY,et al.The revised FIGO staging system for uterine malignancies:implications for MR imaging.Radiographics,2012,32:1805-1827.

3 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊．人民衛(wèi)生出版社,1996:30-32.

4 Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.N Engl J Med,1995,333:1118-1124.

5 Yu YN,Chen H,Li Y.Effect of bicyclol on cisplatin-induced hepatotoxicity in the hepatocarcinoma 22 tumour-bearing mice.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2009,104:300-305.

6 Bao XQ,Liu GT.Bicyclol:a novel antihepatitis drug with hepaticheat shock protein 27/70-inducing activity and cytoprotective effects in mice.Cell Stress Chaperones,2008,13:347-355.

7 王宇明,李燕.雙環(huán)醇保肝抗炎藥理機制研究新進展.胃腸病學和肝病學雜志,2010,19:674-677.

8 Jordan P,Carmo-Fonseca M．Molecular mechanisms involved in cispIatin cytotoxicity．Cell Mol Life Sci,2000,57:1229-1235．

9 Yilmaz HR,Sogut S,Ozyurt B,et al.The activities of liver adenosine deaminase,xanthine oxidase,catalase,superoxide dismutase enzymes and the levels of malondialdehyde and nitric oxide after cisplatin toxicity in rats:protective effect of caffeic acid phenethyl ester.Toxicol Ind Health,2005,21:67-73.

10 余凌虹,魏懷玲,鮑秀琦,等.雙環(huán)醇對奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案引起的肝損害保護作用的實驗研究.中國藥物警戒,2013,10:68-70.

11 涂贊,萬以葉.雙環(huán)醇片對肺癌患者藥物性肝損傷的防治研究.醫(yī)學研究雜志,2012,41:156-158.