楊 濤 李瀟然 王世東 肖永華 趙進(jìn)喜 倪博然 陳 默呂仁和 李佳玥 韓媛媛 李 彤

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京，100700；3 中國中醫(yī)科學(xué)院博士后科研流動站，北京，100700)

活血消癥中藥治療糖尿病腎病的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)系統(tǒng)綜述及Meta分析

楊 濤1李瀟然1王世東2,3肖永華2趙進(jìn)喜2倪博然1陳 默1呂仁和2李佳玥2韓媛媛2李 彤2

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科，北京，100700；3 中國中醫(yī)科學(xué)院博士后科研流動站，北京，100700)

目的：探討活血消癥中藥辨證治療糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)的有效性及安全性。方法：檢索5個(gè)主要的電子數(shù)據(jù)庫(中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)，英文數(shù)據(jù)庫：Medline、CENTRAL)，檢索日期從建庫至2016年7月。篩選納入并Meta分析活血消癥中藥治療DN的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials，RCT)。結(jié)果：活血消癥中藥對于改善患者24 h尿蛋白定量(quantitative test of 24 h urinary protein，24 hUTP)(MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13,-0.03]，I2=0%)和中醫(yī)證候積分(MD=-3.82，95%CI=[-4.84,-2.79]，I2=0%)療效優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。對于SCr和BUN的影響，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：活血消癥中藥降低DN患者24 hUTP和改善臨床癥狀療效優(yōu)于ACEI/ARB類藥物。

活血消癥中藥；糖尿病腎?。幌到y(tǒng)綜述；Meta分析

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因。DN的主要治療方法通常為降血糖、降血壓、ACEI/ARB類藥物的使用，療效較為局限，疾病的進(jìn)展往往難于控制。相對而言，中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀和延緩病情進(jìn)展，藥物安全性等方面顯示出一定優(yōu)勢。

DN屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病腎病”，其病機(jī)常常虛實(shí)夾雜,涉及臟腑主要為脾腎,尤以腎損害為主,可累及多臟腑病變。對于DN復(fù)雜多變的病機(jī)，在治法上體現(xiàn)出多樣性。但治療上概括起來，除選用健脾益腎、益氣養(yǎng)陰的補(bǔ)虛之法外，對于痰、瘀、濕、毒、風(fēng)、熱等標(biāo)實(shí)之邪，不同的專家學(xué)者重視的方面不同，多選用祛痰化瘀、清熱解毒或疏風(fēng)散邪等治法。自上世紀(jì)90年代初呂仁和教授提出糖尿病腎病“微型癥瘕”病機(jī)學(xué)說并采用具有活血消癥、化結(jié)消聚治法以來，不少學(xué)者探索了活血消癥治法對DN的治療效果。為提供活血消癥治法治療DN療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究在已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，篩選使用活血消癥治法干預(yù)DN的臨床研究，進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析，以便更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象 1)糖尿病診斷均符合ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病腎病分期符合Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)III-IV期。2)不受患者糖尿病類型、年齡、性別、病程及種族的限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組辨證采用活血消癥中藥；對照組采用ACEI/ARB或安慰劑/空白對照。其余干預(yù)措施或常規(guī)治療2組一致，治療時(shí)間4周及以上。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：1)24 hUTP，2)SCr，3)BUN；次要指標(biāo)：1)HbA1c，2)TC，3)TG，4)癥狀和體征改善的總有效率。

1.2 文獻(xiàn)檢索 主要檢索5個(gè)數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、萬方、維普、Medline、CENTRAL。篇名檢索以“糖尿病腎病”“消渴腎病”“消渴病腎病”。主題詞檢索“中醫(yī)”“中草藥”“中藥”“中成藥”“成藥”“中西醫(yī)結(jié)合”。全文檢索“隨機(jī)”“血瘀”“癥瘕”。日期從建庫到2016年7月。

同時(shí)，灰色文獻(xiàn)檢索了中國臨床試驗(yàn)注冊中心，以“糖尿病腎病為檢索詞”，檢索到19個(gè)臨床試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0.2版，由兩名評價(jià)員獨(dú)立篩選，如有分歧，通過第三者協(xié)助判斷。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，兩人單獨(dú)對最終納入的RCT文章進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，參考Cochrane手冊偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]，對文章進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)及其95% CI表示。采用Cochrane Q檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，P<0.10認(rèn)為研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2統(tǒng)計(jì)量定量評估異質(zhì)性的大小。在臨床同質(zhì)性好的前提下，當(dāng)I2<25%時(shí)選用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2位于25%～75%之間時(shí)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，若研究間異質(zhì)性較大(I2>75%)時(shí)，則放棄meta分析。Meta分析采用Revman軟件5.3版。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 我們檢索了5個(gè)中英文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)；Medline，CENTRAL；檢索日期從建庫起至2016年7月。共得到645篇臨床研究報(bào)告。經(jīng)過查重及篩選工作，14篇RCT報(bào)告納入到本系統(tǒng)綜述中。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征 納入的14篇RCT報(bào)告中，7篇[2-8]出自學(xué)位論文，占總體50%，其余均來自醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的文獻(xiàn)。其中英文報(bào)告1篇[14]，中文報(bào)告13篇。納入研究中，試驗(yàn)組均使用活血消癥中藥，有10項(xiàng)研究的對照組使用ACEI/ARB藥物，余4項(xiàng)[5,9,14-15]研究使用安慰劑或空白對照,治療時(shí)間均≥4周。見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量 隨機(jī)序列的生成方式，3項(xiàng)[8-9,11]通過隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生，4項(xiàng)[2,4，13,15]通過計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。1項(xiàng)[6]通過就診順序分組，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。其余6項(xiàng)研究為僅描述“隨機(jī)”二字，未對具體隨機(jī)方法進(jìn)行報(bào)告，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)；隨機(jī)隱藏方面，2項(xiàng)研究[7,15]通過密封不透明信封進(jìn)行隱藏，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。1項(xiàng)研究[6]未進(jìn)行隨機(jī)方法的隱藏，具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，余11項(xiàng)研究未描述隨機(jī)序列的隱藏情況，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)；在盲法的實(shí)施上，共4項(xiàng)研究[4-5，7，13]提及設(shè)盲，其中2項(xiàng)[4，7]明確說明使用單盲，未報(bào)告具體的盲法，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)；在不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)偏倚評估中，13項(xiàng)研究均無缺失數(shù)據(jù)情況，具有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)研究[10]未述明確數(shù)據(jù)，無法評估偏倚風(fēng)險(xiǎn)；在選擇性報(bào)告結(jié)局方面，13項(xiàng)研究完整報(bào)告結(jié)局，為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其他偏倚方面，本系統(tǒng)綜述主要評估不良事件的報(bào)告情況，5項(xiàng)研究[10-14]未報(bào)告不良事件，無法判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

表1 納入研究特征表

2.4 療效評價(jià) 由于納入的研究中對照組的干預(yù)措施不同，考慮混雜因素的存在，不能合并分析。因此，根據(jù)對照組干預(yù)措施不同進(jìn)行分組：1)活血消癥中藥組vs ACEI/ARB組；2)活血消癥中藥組vs安慰劑/空白對照組。

2.4.1 活血消癥中藥對照ACEI/ARB療效分析

2.4.1.1 活血消癥中藥對24 hUTP的效力 在活血消癥中藥對照ACEI/ARB的研究中，有5項(xiàng)研究[3-4,6-7,12]以24 hUTP作為療效指標(biāo)，其中有1項(xiàng)試驗(yàn)[6]隨機(jī)分組以患者就診順序分組，隨機(jī)序列和隱藏風(fēng)險(xiǎn)較高，故不做合并分析。其余4項(xiàng)試驗(yàn)共納入試驗(yàn)組161例，對照組162例，Meta結(jié)果：MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13,-0.03]，I2=0%。活血消癥中藥組較對照組優(yōu)效降低降0.08 g，P=0.002<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.4.1.2 活血消癥中藥對腎功的影響 有8項(xiàng)研究[3-4,6-7,10,12-14]主要就血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)對腎功能進(jìn)行療效評價(jià)，其中有1項(xiàng)試驗(yàn)[9]納入的研究對象為III-V期患者，余試驗(yàn)納入的研究對象均為III-IV期患者，臨床異質(zhì)性較大，不作合并分析。余7項(xiàng)研究各項(xiàng)試驗(yàn)組間無明顯異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，Meta結(jié)果示P>0.05，試驗(yàn)組和對照組對DN患者SCr與BUN的影響，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4、圖5。

2.4.1.3 活血消癥中藥對中醫(yī)證候積分的影響 中醫(yī)證候積分方面，所納入研究中有3項(xiàng)研究[2-3,6]對試驗(yàn)前后患者的證候進(jìn)行評分，其中有2項(xiàng)試驗(yàn)[2-3]統(tǒng)一根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》使用尼莫地平法，臨床同質(zhì)性較好，進(jìn)行合并分析，meta結(jié)果：MD=-3.82，95%CI=[-4.84,-2.79]，I2=0%，活血消癥中藥對于中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于ACEI/ARB治療，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

2.4.1.4 活血消癥中藥對總有效率的影響 活血消癥中藥vs ACET/ARB的試驗(yàn)中，有7項(xiàng)[3,5,7,9-13]研究結(jié)果評價(jià)總有效率。其中1篇研究[3]ROB評估具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，排除該研究。其余6項(xiàng)試驗(yàn)試驗(yàn)組共200例，其中總有效例數(shù)為150例，總有效率為75%。對照組共198例，總有效例數(shù)為113例，總有效率為57%。

2.4.2 活血消癥中藥對照安慰劑/空白療效分析

2.4.2.1 活血消癥中藥對2 hUTP的效力 本亞組研究中，有3項(xiàng)[5,9,14]對照組使用安慰劑或空白對照，其中有2項(xiàng)[5,14]研究結(jié)果中測定24 hUTP，試驗(yàn)組共43例，對照組共23例，合并分析后Meta結(jié)果示：試驗(yàn)組較對照組優(yōu)效改善24UTP水平0.31 g，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

2.4.2.2 活血消癥中藥對總有效率的影響 3項(xiàng)試驗(yàn)中共納入活血消癥中藥治療組120例，安慰劑或空白對照組77例，治療組總有效例數(shù)為102例，總有效率為85%，對照組總有效例數(shù)為32例，總有效率為41.6%。

2.4.2.3 終點(diǎn)事件 所有納入文獻(xiàn)中，有1篇[15]通過對活血消癥中藥干預(yù)和安慰劑對照，綜合分析了活血消癥中藥對DN終點(diǎn)事件的影響，該項(xiàng)研究結(jié)果示：315例患者24個(gè)月的隨訪中，28例發(fā)生終點(diǎn)事件，其中試驗(yàn)組7例(4.5%)，安慰劑組21例(13.3%)。試驗(yàn)組明顯低于安慰劑組，顯示活血消癥中藥能顯著降低患者的終點(diǎn)事件危險(xiǎn)度。

2.5 安全性評價(jià) 所有納入研究中，共9項(xiàng)研究[2-9,15]說明不良事件的發(fā)生情況，有4項(xiàng)研究[4-5,7,15]發(fā)生不良事件，治療組共計(jì)221例，對照組共計(jì)208例，共發(fā)生20次不良事件，其中1項(xiàng)研究[8]明確指出試驗(yàn)組和對照組發(fā)生的不良事件例數(shù)。

2.6 發(fā)表性偏倚 由于所納入研究數(shù)量較少，統(tǒng)一以某一指標(biāo)作為結(jié)局的研究數(shù)量更是不足，無法用倒漏斗圖進(jìn)行，故無法對發(fā)表性偏倚進(jìn)行評估。

3 討論

不同的醫(yī)家，在治療DN時(shí)選用的治法也不盡相同。呂教授在臨床施治時(shí)重視活血消癥治法的使用，呂教授認(rèn)為DN的基本病機(jī)是消渴病日久,治不得法,傷陰耗氣,復(fù)加以痰、熱、郁、瘀互相積聚于腎之絡(luò)脈,先形成“微型癥瘕”,逐步使腎體受損,‘腎用失司’，腎元按虛、損、勞、衰規(guī)律發(fā)展，在整個(gè)病程進(jìn)展中，“微型癥瘕”的形成是病理關(guān)鍵?！拔⑿桶Y瘕”假說的提出，也是呂教授在祝諶予教授學(xué)術(shù)思想基礎(chǔ)上的進(jìn)一步發(fā)展，祝老首先提出糖尿病因氣陰兩虛而致血瘀的病機(jī)，其后活血化瘀治法在防治糖尿病及其并發(fā)癥，開創(chuàng)了活血化瘀治療糖尿病的先河，從而使活血化瘀治法逐漸受到重視。

本次系統(tǒng)綜述和Meta分析結(jié)果：1)活血消癥中藥治療DN，對24 hUTP的改善優(yōu)于ACEI/ARB或安慰劑/空白組。同時(shí)，活血消癥中藥對中醫(yī)證候積分(中醫(yī)臨床癥狀)的改善也優(yōu)于ACEI/ARB組。2)在總有效率方面，試驗(yàn)組組明顯優(yōu)于對照組。3)對腎功能的影響，活血消癥中藥與對照組間無明顯差異。

本次Meta分析所納入的13篇文獻(xiàn)極少描述研究設(shè)計(jì)方法、隨機(jī)方法及隨機(jī)方案的隱藏，缺乏足夠的信息幫助判斷試驗(yàn)是否科學(xué)合理，存在實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能，并可能存在一定的發(fā)表偏倚和方法學(xué)質(zhì)量低下。同時(shí)，也缺乏對于不良事件的準(zhǔn)確描述，其安全性分析不能把握。本次分析所納入的試驗(yàn)數(shù)較少，且試驗(yàn)中納入總病例數(shù)較少，病例的DN分期不同，其病程、年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等基本情況不一，試驗(yàn)治療的時(shí)間也存在一定差異。因此，研究結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度不高，若想得出具有說服力的結(jié)論，還需要進(jìn)一步開展設(shè)計(jì)科學(xué)合理的前瞻性、多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。

圖3 活血消癥中藥與ACEI/ARB對于24 hUTP療效森林圖

圖4 活血消癥中藥與ACEI/ARB對于BUN療效森林圖

圖5 活血消癥中藥與ACEI/ARB對于SCr療效森林圖

圖6 活血消癥中藥與ACEI/ARB改善中醫(yī)證候積分的森林圖

圖7 活血消癥中藥與安慰劑/空白對照對于24 hUTP療效森林圖

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(2016-12-20收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Randomized Controlled Clinical Trial of Blood-activating and Stasis-resolving Herbs in Treatmentof DN：A Systematic Review and Meta-Analysis

Yang Tao1，Li Xiaoran1，Wang Shidong2，3，Xiao Yonghua2，Zhao Jinxi2，Ni Boran1，Chen Mo1，Lyu Renhe2，Li Jiayue2，Han Yuanyuan2，Li Tong2

(1BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China; 2Departmentofendocrinologyofrenaldisease，DongZhimenHospital，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100700，China; 3PostdoctoralresearchstationofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700，China)

Objective:To explore the efficacy and safety of blood-activating and stasis-resolving herbs in treatment of diabetic nephropathy (DN).Methods:A total of 5 major electronic databases were retrieved.Chinese databases include：CNKI，Wan Fang database，VIP database，English databases include：Medline，CENTRAL.Retrieve the date from inception date to July 2016.Meta-Analysis was used to analyze the randomized controlled trials (RCTs) in Chinese herbal medicine therapy for DN.Results:Blood-activating and stasis-resolving herbs is better than ACEI/ARB in improving 24 hUTP (MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13，-0.03]，I2=0%)and TCM syndrome scores (MD=-3.82，95%CI=[-4.84，-2.79]，I2=0%).For the effects of SCr and BUN，there were no significant differences between the groups.Conclusion:Blood-activating and stasis-resolving herbs to reduce DN patients′ 24 hUTP and improve clinical symptoms is better than ACEI/ARB.

Blood-activating and stasis-resolving herbs; Diabetic nephropathy; Systematic review; Meta-Analysis

北京市“十病十方”科技攻關(guān)項(xiàng)目；國家中醫(yī)臨床研究基地重點(diǎn)病種專項(xiàng)研究

楊濤(1992.04—)，男，在讀碩士研究生，研究方向：腎病內(nèi)分泌方向，E-mail：630836504@qq.com

王世東(1973.07—)，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，單位：北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病內(nèi)分泌科,中國中醫(yī)科學(xué)院博士后科研流動站，主要研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥中醫(yī)藥防治研究、中醫(yī)藥防治痛風(fēng)病臨床研究、名老中醫(yī)診治內(nèi)分泌代謝病經(jīng)驗(yàn)傳承研究，E-mail：wsd3122@sina.cn

R256.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.002